RU58841 Pulver CAS 154992-24-2

Verkningsmekanismens kärna är att konkurrenskraftigt binda AR i hårsäckar med dihydrotestosteron (DHT), och därigenom blockera androgensignalering. I människokroppen omvandlas testosteron till den mer aktiva DHT genom verkan av 5 - reduktas. Affiniteten mellan DHT och AR är 2-3 gånger högre än testosteron, vilket gör att DHT kan binda mer effektivt till AR och utlösa en rad reaktioner som leder till hårsäcksminiatyrisering, vilket blir en nyckelfaktor vid androgen alopeci.

Den molekylära strukturen är unik och innehåller trifluormetylfenylnitrilgrupper. Denna unika struktur gör det möjligt för den att bilda stabila komplex med den ligandbindande domänen (LBD) av AR. Dess bindningskonstant (Ki-värde) är mycket lägre än för DHT, vilket betyder att den har en betydande fördel i konkurrensen om bindning med AR. Det kan företrädesvis ockupera receptorstället, förhindra bindningen av DHT till AR och effektivt blockera överföringen av androgensignaler.

Experimenten som utförs i prostatacancercellinjen (PC3) har ett viktigt referensvärde. Tillväxten av prostatacancerceller är nära relaterad till androgensignalering. I detta experiment inhiberade tillägget av 100 nM RU 58841 fullständigt DHT-inducerad AR-kärntranslokation och nedströms genuttryck (såsom PSA och NKX3.1). AR nukleär translokation är ett nyckelsteg i androgensignalering, och uttrycket av nedströms gener är relaterat till fysiologiska processer som cellproliferation och differentiering. Detta experimentella resultat visar till fullo den effektiva blockerande effekten av RU 58841 på androgensignalering på cellnivå.

Att transplantera en håravfallsmodell för håravfall till nakna möss är ett viktigt verktyg för att studera läkemedel för behandling av håravfall. I denna modell ökade andelen hårsäckars tillväxtperiod i behandlingsgruppen med 40 % jämfört med kontrollgruppen, och hårlängden ökade med 35 %. Detta indikerar att RU 58841 kan förbättra tillväxtstatusen för hårsäckar på övergripande vävnadsnivå, främja hårväxt och ytterligare validera dess terapeutiska potential för androgen alopeci.

Efter bindning med AR aktiverar DHT en serie signalvägar, vilket leder till differentiering av hårsäcksstamceller till keratinocyter, vilket i slutändan resulterar i negativa konsekvenser som hårsäcksatrofi och förkortad tillväxtperiod. Och genom att blockera AR-signaler kan den vända denna ogynnsamma process, som manifesteras i följande aspekter:

Förlängd tillväxtperiod: Tillväxtcykeln för hårsäckar inkluderar tillväxtperiod, regressionsperiod och viloperiod. Hos patienter med androgenetisk alopeci förkortas hårsäckarnas tillväxtperiod, vilket leder till gradvis uttunning och förkortning av hår. Det kan främja omvandlingen av hårsäckar från vilofasen (Telogen) till tillväxtfasen (Anagen), öka andelen hårsäckar i tillväxtfasen och ge hårsäckarna mer tid att växa och utvecklas och därigenom förbättra håravfallet.

Modellen med kort stjärtmakak har vissa likheter med människor när det gäller hårstruktur och tillväxtcykel, vilket gör den till en idealisk djurmodell för att studera håravfallsbehandling. I denna modell, efter 6 månaders lokal applicering av 5 % RU 58841-lösning, ökade hårdensiteten med 103 % och hårdiametern ökade med 26 %, och effekten var bättre än finasterid (88 % densitetsökning, 12 % diameterökning). Detta resultat visar inte bara effektiviteten hos RU 58841 för att främja hårväxt och öka hårdiametern, utan visar också dess fördelar jämfört med det traditionella läkemedlet finasterid.

Apexperiment: Apor är nära besläktade med människor när det gäller fysiologisk struktur och metabolism, och är en viktig djurmodell för att studera läkemedelssäkerhet. I apexperimentet, efter kontinuerlig lokal applicering av 5% RU 58841 under 6 månader, upptäckte endast 2 fall spårmängder av läkemedlet (10-20 ng/ml) i plasman, vilka var fullständigt rensade efter 6 månader. Detta resultat indikerar att det finns mycket lite systemisk absorption i apans kropp, och det kan rensas i tid utan att ackumulera toxicitet i kroppen.

Studie på människa: Den kliniska fas II-studien som utförs av ProStrakan (120 AGA-patienter) har betydande klinisk betydelse. I detta experiment, efter 6 månaders lokal applicering, fanns det ingen signifikant förändring i serumtestosteron- och DHT-nivåer, och förekomsten av sexuella funktionsrelaterade biverkningar skilde sig inte från placebogruppen. Detta visar ytterligare dess säkerhet i mänskliga tillämpningar, eftersom det kan utöva en terapeutisk effekt på androgen alopeci utan att påverka systemiska androgennivåer och sexuell funktion.