Human IGF-I CAS 67763-96-6

Molekylär mekanism för insulinresistens (hIGF-I interventionsmål)

Insulinresistens (IR) är den vanliga patologiska grunden för metabolt syndrom, typ 2-diabetes, fetma och fettlever. Kärnmekanismen är:

Lipotoxicitet: förhöjd FFA → muskel-/leverlipiddeposition → IRS1/2 serinfosforylering → nedsatt insulinsignalering;

Inflammatorisk stress: fetma → inflammation i fettvävnad → förhöjning av TNF - och IL-6 → hämning av insulinsignalering;

Postreceptordefekter: minskat IR-uttryck, otillräcklig tyrosinfosforylering och försämrad GLUT4-translokation.

Flermålsmekanism för hIGF-I förbättrar IR

Bypass IR och direkt aktivera metaboliska signaler (receptorersättningseffekt)

Mekanism: hIGF-I aktiverar PI3K/Akt direkt genom IGF-1R/heterozygota receptorer, utan att förlita sig på IR-funktion; Vid allvarlig IR-resistens (såsom sent stadium av typ 2-diabetes) bibehålls IGF-1R-signalvägen, vilket kan kompensera insulinfunktionen;

Experimentella bevis: Hos IR-knockout-möss (IR ⁻/⁻) är insulin helt ineffektivt, men hIGF-Jag kan fortfarande minska blodsockret och främja glukosupptaget, vilket visar dess metaboliska effekter oberoende av IR.

Minska lipidtoxicitet (FFA-reduktion, lipiddepositionsminskning)

Antilipolys → FFA-frisättning minskad med 60 % -80 % → muskel-/leverlipiddeposition minskad → IRS1/2 serinfosforylering minskad, tyrosinfosforylering återställd → reparation av insulinsignalering;

Förbättrad fettsyraoxidation → Accelererat muskelfettsrensning → Förbättrad lipotoxitet → Ökad insulinkänslighet.

Antiinflammatorisk och antioxidant (minskar inflammatorisk stress)

Hämning av inflammatoriska faktorer: minska uttrycket av TNF - och IL-6 i fettvävnad och minska hämningen av insulinsignalering genom inflammation;

Antioxidantstress: aktiverar Nrf2-vägen, ökar uttrycket av SOD och glutation, minskar ROS-genereringen och skyddar betaceller och insulinsignalvägar.

Förbättra fettfördelningen (minska visceralt fett)

Främja subkutan fettsyntes, hämma visceral fettproliferation → minska visceralt fettområde med 20 % -30 % → minska inflammation, minska lipotoxicitet och öka insulinkänsligheten.

Kliniska effekter: Förbättring av insulinresistensrelaterade sjukdomar

Typ 2-diabetes: efter 12 veckors behandling med rhIGF - I (50 – 80 µg/kg/dag), ökade insulinkänsligheten med 40 % – 60 %, HbA1c minskade med 0,8 % – 1,2 % och insulindoseringen minskade med 20 % – 30 %;

Metaboliskt syndrom: midjemåttet minskat med 3-5 cm, blodtrycket minskat med 5-8 mmHg, TG minskat med 30%, HDL ökat med 15%;

Fetma: Viktminskning med 3% -5%, minskning av visceralt fett med 25%, förbättring av bukfetma.

Typ 2-diabetes (T2DM): minska blodsockret, förbättra motståndet och skydda betaceller

Sänkning av blodsocker: främjar muskelglukosupptag, hämmar leverglukoneogenes och minskar leverglukosproduktion;

Förbättra resistens: minska lipotoxiciteten, anti-inflammatorisk, reparera insulinsignalering;

Skydda betaceller: hämmar apoptos, främjar proliferation och upprätthåller insulinreserver.

Tillämplig population: T2DM-patienter med svår insulinresistens, stora blodsockerfluktuationer, hög insulindosering och komorbiditeter av fetma/fettlever;

Effekt: Efter 6 månaders rhIGF-I kombinerat med insulinbehandling, minskade HbA1c från 8,5 % till 7,2 %, insulindoseringen minskade med 25 % och incidensen av hypoglykemi minskade med 50 %;

Fördelar: Ingen viktökning, förbättrade blodfetter, kardiovaskulärt skydd, överlägset traditionella hypoglykemiska läkemedel.

Typ 1-diabetes (T1DM): minska blodsockerfluktuationerna, förbättra blodfetterna och skydda blodkärlen

T1DM-patienter har absolut insulinbrist, minskade IGF-I-nivåer, störningar i lipidmetabolismen och en hög risk för vaskulära komplikationer;

HIGF-I hjälper till att sänka blodsockret, minska insulindoseringen, förbättra blodlipider, skydda vaskulärt endotel och fördröja komplikationer.

Kombinationen av rhIGF-I och insulinterapi för T1DM resulterade i en 30 % minskning av blodsockerstandardavvikelsen, en 0,5 % -0,8 % minskning av HbA1c, en 25 % minskning av TG, en 12 % ökning av HDL och en försenad progression av retinala lesioner.

Icke alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD): minskar leverfettet, förbättrar inflammation och fördröjer fibros

Hämmar lipidsyntesen i levern, främjar fettsyraoxidation, minskar FFA-upptaget → minskar lipidavsättningen i levern;

Antiinflammatoriska och antioxiderande egenskaper, hämning av aktivering av leverstjärnceller → förbättring av hepatit och fibros.

RhIGF-I-behandling för NAFLD-patienter under 12 månader resulterade i en 35 % minskning av leverfetthalten, en 40 % minskning av ALT/AST och förbättring av leverfibrosstadieindelningen.

Fetma och metabolt syndrom: viktminskning, förbättring av bukfetma, reglering av blodfetter och blodtryck

Hämmar visceralt fett, främjar subkutant fett, minskar lipotoxicitet, förbättrar insulinresistens och är anti-inflammatoriskt.

Efter 6 månaders rhIGF-I-behandling upplevde patienter med metabolt syndrom en viktminskning på 4,2 kg, en minskning av midjeomkretsen med 4,5 cm, en blodtryckssänkning med 6/4 mmHg, en TG-minskning med 32 % och en ökning av HDL med 14 %.

Träningsinducerad hIGF-I: Natural Muscle Enhancement Signal Driven by Mechanical Tension

Motståndsträning (styrketräning) och hög-intensiv intervallträning (HIIT) inducerar en stor mängd lokal hIGF-I-syntes i skelettmusklerna genom mekanisk spänning, mikroskada i muskler och metabolisk stress, som är de centrala endogena mekanismerna för att öka muskelmassan och förbättra den fysiska konditionen under träning.

Mekanisk spänning (core trigger): Muskelspänning/kompression som genereras av hög belastningsmotståndsträning (som knäböj och bänkpress) aktiverar IGF1-gentranskription genom integrin FAK-ERK-vägen, och lokala hIGF-I-koncentrationstoppar 24-48 timmar efter träning, hypertrofi-aktivering och muskelfiberaktivering;

Träningsintensitetsspecificitet: hIGF-I-nivåerna som induceras av extrem belastning (5-10 avgaser) är 2-3 gånger högre än de som induceras av måttlig belastning (15-20 avgaser); Excentrisk kontraktion (såsom knäböj och bänkpress) inducerar mer hIGF-I och har en mer signifikant muskelbyggande effekt än centripetalkontraktion;

Individuella skillnader: Individer som är unga, har höga testosteronnivåer och har mer muskelmassa tenderar att ha en större ökning av hIGF-I-nivåerna efter träning; Äldre, stillasittande och överviktiga individer har försenat hIGF-I-svar och dåliga muskelbyggande effekter.

Den synergistiska effekten av hIGF-I och träningsmuskeluppbyggnad: förstärker träningseffekten

Exogent tillskott av rhIGF-I (eller långverkande-analoger som IGF-I LR3) i kombination med styrketräning kan förstärka muskelbyggande effekter, påskynda återhämtningen och förbättra den fysiska konditionen, speciellt lämplig för muskelflaskhalsperioder, äldre kondition och förbättring av fysisk kondition.

Förstorande muskelbyggande effekt: Ökningen av muskelmassa i gruppen träning+rhIGF-I var 1,5-2 gånger den för den rena träningsgruppen, med en mer signifikant ökning av muskelfiberdiametern och snabbare förbättring av styrkan;

Återhämtningsacceleration: rhIGF-I främjar reparation av mikroskador, minskar inflammation, lindrar fördröjd muskelömhet (DOMS), förkortar återhämtningstiden och ökar träningsfrekvensen;

Förbättring av fysisk kondition: rhIGF-I ökar andelen snabba muskelfibrer av typ II, ökar explosiv kraft, ökar uthålligheten och minskar trötthet, lämpligt för idrottare i styrke-, hastighets- och uthållighetsevenemang.

Långverkande analoger (IGF-I LR3, DES): kliniska och träningstillämpningar

Naturlig hIGF-Jag har en kort-halveringstid (12-15 timmar) och kräver täta injektioner; Långverkande analoger (IGF-I LR3, IGF-I DES) förlänger halveringstiden och förstärker lokal aktivitet genom strukturell modifiering, och används ofta i klinisk behandling och muskeluppbyggnad av träning.

IGF-I LR3 (Long R3 IGF-I): N-terminal deletion av 3 aminosyror+Arg-substitution för Glu, halveringstid förlängd till 20-30 timmar, reducerad bindningsaffinitet med IGFBP-3, ökad fri aktiv form, stark systemisk effekt, används för sarkopeni, kachexipeni och system;

IGF-I DES (1-3 IGF-I): N-terminal deletion av 3 aminosyror, halveringstid- på cirka 6 timmar, lokal aktivitet 10 gånger högre än naturlig hIGF-I, används för lokal muskelreparation, formning och muskelförstoring av små muskelgrupper.