Endomorfin-1

Endomorfin-1Kärnapplikationspotentialen ligger inom området analgesi. Dess analgetiska mekanism liknar den för traditionella opioidläkemedel, men den har en anmärkningsvärd fördel när det gäller minskade biverkningar, vilket ger ett nytt tillvägagångssätt för att ta itu med det kliniska dilemmat med analgesi. Genom att specifikt binda till MOR i det centrala nervsystemet (CNS), initierar det smärtledningshämmande vägar. Särskilt i den ventrolaterala periakveduktala grå (vlPAG) regionen hos råttor, lindrar den den toniska hämningen av serotonerga neuroner genom att hämma aktiviteten hos GABAergiska neuroner, och förstärker den fallande smärtmoduleringseffekten genom en disinhiberande effekt för att uppnå potent analgesi.

Jämfört med traditionella opioider som morfin är dess analgetiska egenskaper mer kliniskt attraktiva. För det första träder det i kraft snabbt med likvärdig effekt: djurförsök har visat att det når sin analgetiska topp 10 minuter efter administrering, med en smärtlindrande intensitet som är jämförbar med morfin, och kan effektivt lindra akut smärta och neuropatisk smärta. För det andra har det avsevärt minskade biverkningar: förekomsten av livshotande-biverkningar som andningsdepression och beroende är mycket lägre än för traditionella opioider, med risken för andningsdepression minskad med mer än 70 % jämfört med morfin.

Under de senaste åren har tillämpningsvärdet av det i kardiovaskulärt skydd gradvis utforskats, särskilt dess banbrytande potential för att förebygga myokardischemi-reperfusionsskada (IRI), som har brutit den kognitiva begränsningen av att det bara är en neuropeptid. MOR uttrycks också på ytan av kardiomyocyter, och produkten kan initiera en myokardial skyddsmekanism oberoende av den analgetiska vägen genom att aktivera denna receptor, vilket ger ett nytt mål för akut behandling och intervention av ischemisk hjärtsjukdom.

I en råttmodell med 30 minuters myokardischemi följt av 120 minuters reperfusion, intravenös bolusinjektion på 50 ug/kg minskade produkten myokardinfarktens storlek med 35 %, samtidigt som den signifikant förbättrade myokardial oxidativ stress och inflammatoriska svar: serumnivåer av proflammatorisk infarkt}IL-}6 TNF- minskade med cirka 40 %, aktiviteten av superoxiddismutas (SOD) ökade 1,8 gånger och malondialdehydhalten (MDA) minskade med 30 %.

Noterbart hade det ingen signifikant effekt på hjärtfrekvens och blodtryck, vilket visar bättre säkerhet än traditionella myokardskyddande läkemedel. Dess skyddsmekanism kan sammanfattas som en kaskadreaktion i tre-steg: först, aktivering av myokardiell MOR för att hämma cAMP-överbelastning; för det andra, förbättring av kalciumhomeostas för att blockera öppningen av den mitokondriella permeabilitetsövergångsporen (mPTP); och slutligen, att dämpa den oxidativa-inflammatoriska kaskaden och nedreglera kardiomyocytapoptotiska signaler.

Det är brett distribuerat i hjärnregioner inklusive kärnan i solitärkanalen, hypotalamus och globus pallidus, och är involverad i en mängd olika neurofysiologiska processer såsom humörreglering, belöningskretsmodulering, funktionsreglering av det autonoma nervsystemet och motorisk kontroll, vilket ger ett nytt perspektiv för forskningen av neuropsykiatriska sjukdomar och rörelsestörningar. När det gäller humörreglering binder den till MOR i belöningskretsen för att påverka frisättningen av signalsubstanser som dopamin och serotonin, och deltar i regleringen av känslomässiga reaktioner som njutning och en känsla av prestation.

Den uppvisar en unik roll i reglering av motorisk funktion: bilateral mikroinjektion av den i globus pallidus hos råttor inducerar orofaciala rörelsestörningar på ett dosberoende sätt, med effekten kvar i 60 minuter utan dämpning vid den högsta dosen, vilket indikerar att den inte inducerar desensibilisering av motoriska-relaterade receptorer. Detta fynd tyder på att endogent det kan vara involverat i patogenesen av hyperkinetiska rörelsestörningar genom att kontinuerligt aktivera MOR i globus pallidus, vilket ger en referens för patologisk forskning och terapeutisk målscreening av rörelsestörningar som Parkinsons sjukdom och chorea.

Som en mycket selektiv MOR-agonist är den en oumbärlig verktygspeptid i grundläggande vetenskaplig forskning, flitigt använd i MOR-funktionsverifiering, analys av opioidreceptorsignalvägar och forskning om mekanismerna för smärta och neurofysiologi. Dess väl-definierade receptorspecificitet och biologiska aktivitet utgör en standardreferens för screening av nya opioidligander och verifiering av funktionerna hos receptorsubtyper, vilket främjar-djupgående forskning om verkningsmekanismen för opioidläkemedel.

År 1997 isolerade och identifierade den amerikanska vetenskapsmannen Zadina och hans team först Endomorfin-1-en tetrapeptid (sekvens: Tyr-Pro-Trp-Phe-NH₂) med ultrahög affinitet för vävnadsextraktion av MOR och selektivitet hos mammalia. Studier visade att den har en dissociationskonstant (Ki) på så låg som 1,11 nM för MOR, med en affinitet för δ- eller κ-receptorer som är mer än 500 gånger lägre, vilket visar signifikant överlägsen selektivitet jämfört med traditionella endogena opioidpeptider. Denna upptäckt utmanade den tidigare uppfattningen att endogena smärtstillande substanser endast verkar genom icke-selektiva mekanismer.

Efterföljande studier har bekräftat att det är brett distribuerat i viktiga smärtreglerande-regioner som hjärnstammen, hypotalamus och ryggmärgen, och dess frisättning ökar under smärtsam stimulering. Djurförsök indikerade att intracerebroventrikulär injektion av det ger en smärtstillande effekt som är jämförbar med morfin men utan takeffekt (dvs. den smärtstillande effekten fortsätter att förstärkas med ökande dosering), och dess biverkningar såsom beroende och andningsdepression är betydligt lägre än traditionella opioider. Dessutom är det också involverat i kardiovaskulär reglering (t.ex. blodtryckssänkning) och immunreglering (t.ex. modulering av mikroglialfunktion).