4,6-diklor-2-metylpyrimidin CAS 1780-26-3

1. Nyckelmellanprodukt för det blodtryckssänkande läkemedlet Moxonidin
Mosonidin är en selektiv imidazolin I^-receptoragonist som används för behandling av mild till måttlig primär hypertoni. Dess verkningsmekanism är att aktivera imidazolinreceptorer i det centrala nervsystemet, minska aktiviteten i det sympatiska nervsystemet och på så sätt uppnå effekten av att sänka blodtrycket. Jämfört med traditionella centrala antihypertensiva läkemedel som klonidin har moxonidin extremt låg affinitet för alfaadrenerga receptorer.

Resulterar i avsevärt minskade biverkningar som muntorrhet och dåsighet, och bättre klinisk tolerans.

Spelar en oersättlig roll i syntesen av moxonidin. Specifikt innehåller det molekylära skelettet av moxonidin en 2-metyl-4,6-disubstituerad pyrimidinring, och det är utgångsmaterialet för att konstruera detta skelett. Genom att selektivt ersätta två kloratomer med metoxi- och guanidingrupper (eller deras ekvivalenter) kan moxonidins fullständiga molekylära struktur gradvis sammanställas.

Inom industrin används vanligen en steg-för---substitutionsstrategi: först utsätts ämnet för monometoxylering med natriummetoxid vid en lägre temperatur för att erhålla ämnet, och sedan utförs en andra nukleofil substitution med guanidinsalt vid en högre temperatur för att slutligen konstruera kärnskelettet av moxonidin.

2. Kärnintermediär av antileukemiläkemedlet Dasatinib
Om moxonidin representerar användningen av denna substans i traditionella småmolekylära läkemedel, representerar dasatinib dess toppposition i riktade anti-tumörläkemedel.

I den molekylära strukturen av dasatinib är den 2-metyl-4,6-disubstituerade pyrimidinringen kärnkomponenten i dess farmakofor. Pyrimidinringen är ansluten till tiazolpyrimidinskelettet genom en aminogrupp och vidare ansluten till anilinfragmentet för att bilda en komplett läkemedelsmolekyl. Produktens två kloratomer ersätts gradvis under syntesprocessen: den ena ersätts av ett 2-aminotiazolfragment och den andra ersätts med ett substituerat anilinfragment, vilket slutligen bildar den aktiva molekylen av dasatinib.

3. En universell plattformsmolekyl för utveckling av läkemedel mot-cancer
Utöver de två listade läkemedlen som nämns ovan har de också ett bredare plattformsvärde i utvecklingen av läkemedel mot-cancer. Pyrimidinringen i sig är kärnskelettet i många metaboliska anti-tumörläkemedel (som 5-fluorouracil, capecitabin, gemcitabin, etc.), vilket ger en universell strategi för att effektivt konstruera multisubstituerade pyrimidiner.

Inom medicinsk kemiforskning kan forskare använda de dubbla reaktionsställena4,6-diklor-2-metylpyrimidinatt snabbt konstruera pyrimidinföreningsbibliotek genom kombinatoriska kemimetoder.

Till exempel, genom att först ersätta en amin i den 4:e positionen och sedan använda en annan nukleofil reagens i den 6:e positionen, kan hundratals pyrimidinderivat med olika strukturer syntetiseras på kort tid för hög-genomströmningsscreening av anti-tumöraktivitet. Denna "modulära syntes"-strategi har anammats i stor utsträckning av flera läkemedelsföretag och forskningsinstitutioner, vilket avsevärt har påskyndat upptäcktsprocessen av nya anti-ledande föreningar.

4. Annan användning av farmaceutiska intermediärer
Förutom moxonidin och dasatinib har de också använts för att syntetisera olika andra farmaceutiskt aktiva molekyler, inklusive men inte begränsat till:
Antimikrobiella intermediärer: Genom att koppla till olika kväve-innehållande heterocykler eller aromatiska aminer kan pyrimidinföreningar med bred- antibakteriell aktivitet konstrueras;

Antivirala läkemedelsintermediärer: Pyrimidinringen är den strukturella basen för många nukleosid antivirala läkemedel (såsom lamivudin, entecavir, etc.) och kan användas som ett syntetiskt block för icke-nukleosid antivirala läkemedel;
Läkemedelsintermediärer i centrala nervsystemet: Med tanke på att moxonidin i sig är ett centralt blodtryckssänkande läkemedel, har dess pyrimidinryggrad även undersökts för syntes av andra CNS-aktiva molekyler, såsom lugnande medel, hypnotika, antidepressiva, etc.

1. Prekursor för syntes av fungiciden Azoxystrobin
Amistar, en metoxiakrylat-fungicider som utvecklats av Syngenta, är en av världens-bästsäljande fungicider med en årlig försäljning som överstiger 1 miljard USD. Dess verkningsmekanism är att hämma mitokondriella respiratoriska kedjekomplex III (cytokrom bc ₁-komplex), blockera svampenergitillförseln och uppnå en bakteriedödande effekt med ett brett-spektrum. Azoxystrobin har hög aktivitet mot svampar Ascomycota, Basidiomycota, Hemimycetes och Oomycetes och används i stor utsträckning för sjukdomsbekämpning i grödor som vete, ris, sojabönor, vindruvor och grönsaker.

I syntesvägen för azoxystrobin, 4,6-diklorpyrimidin (strukturellt mycket lik4,6-diklor-2-metylpyrimidin, där endast 2-positionen är väte istället för metyl) är det viktigaste utgångsmaterialet. I faktisk industriell produktion kan liknande syntesstrategier uppnås genom demetylering eller direkt deltagande som strukturella analoger - först ersätter en kloratom med ett 2-hydroxibensonitrilfragment, sedan omvandlar den andra kloratomen till en metoxiakrylatsidokedja, och slutligen erhåller azoxystrobin eller dess analoger.

Ännu viktigare är att dess 2-metylsubstituent ger ytterligare strukturell mångfald för syntes. Jämfört med osubstituerad 4,6-diklorpyrimidin kan 2-metylderivat syntetiseras till azoxystrobinanaloger med olika lipidlöslighet och biologisk aktivitet, vilket är av stor betydelse för att övervinna patogenresistens och utöka det bakteriedödande spektrumet.

2. Ogräsmedel
Detta ämne och dess strukturella analoger (såsom 4,6-diklor-2-metyltiopyrimidin, CAS 6299-25-8) är viktiga mellanprodukter för syntesen av salicylsyrapyrimidinherbicider.

Denna typ av herbicid tillhör acetylmjölksyrasyntas (ALS)-hämmare, som hämmar ogrästillväxt genom att blockera biosyntesen av grenkedjiga aminosyror och har goda kontrolleffekter på bredbladiga ogräs och gräs.

Den specifika syntesvägen är vanligtvis följande: med användning av det som råmaterial, selektiv aminering eller alkoxylering utförs vid position 4, och sedan introduceras salicylsyrafragment vid position 6 för att slutligen erhålla målherbicidmolekylen. Närvaron av 2-metylgrupper kan reglera lipidvattenfördelningskoefficienten för molekyler och därigenom påverka bladabsorptionen och in vivo konduktiviteten hos herbicider.

3. Andra bekämpningsmedelsintermediärer
Dessutom används det också för att syntetisera:
Mellanprodukt av insekticider: Pyrimidinring är en viktig strukturell enhet av neonikotinoida insekticider, som kan användas för att konstruera nya insekticidmolekyler;
Växttillväxtregulatorer: Genom att introducera specifika substituenter kan pyrimidinderivat med växttillväxtreglerande aktivitet erhållas;
Forskning och utveckling av nya varianter av fungicider: En ny typ av SDHI (succinatdehydrogenashämmare) fungicid baserad på pyrimidinskelett utvecklas aktivt, vilket är en viktig utgångspunkt för syntes.

1. Kväveinnehållande ligander och tillverkning av metallorganiska ramverk (MOF).
Under de senaste åren har tillämpningar inom makings science dykt upp. De två kväveatomerna på pyrimidinringen har god koordinationsförmåga, medan kloratomerna i positionerna 4 och 6 kan ersättas av olika funktionella grupper, och därmed konstruerar kväve-innehållande ligander med specifik koordinationsgeometri och elektroniska egenskaper.

Denna typ av ligand används i stor utsträckning vid syntesen av metallorganiska ramverk (MOF) och kovalenta organiska ramverk (COFs). Till exempel, genom att ersätta ämnets två kloratomer med pyridin- eller fenylgrupper, kan bidentat eller multidentat kväve-innehållande ligander erhållas, som kan koordinera med metalljoner (såsom Zn ² ⁺, Cu ² ⁺, Zr ⁴ ⁴, etc.) Denna typ av material visar stor potential för tillämpningar inom gaslagring (H ₂, CO ₂), katalys, avkänning och läkemedelstillförsel.

2. Optoelektroniska omvandlingsmaterial
Pyrimidinföreningar har unika fördelar vid organisk optoelektronisk tillverkning på grund av deras elektronbristegenskaper och utmärkta π-konjugeringsförmåga. Den kan användas som en byggsten för att introducera konjugerade aromatiska grupper genom Suzuki-koppling, Stille-koppling och andra reaktioner för att syntetisera organiska halvledartillverkningar med donatoracceptorstrukturer (D-A).

Som används i enheter som organiska solceller (OSC), organiska ljus-emitterande dioder (OLED) och organiska fält-effekttransistorer (OFET).

4,6-diklor-2-metylpyrimidinär värt att nämna att inom området organiska solceller anses pyrimidinbaserade receptortillverkningar vara potentiella kandidater för att ersätta traditionella fullerenreceptorer på grund av deras höga elektronaffinitet och goda molekylära staplingsegenskaper. Diklorplatsen för produkten ger en flexibel syntetisk plattform för att introducera olika konjugerade sidokedjor.

3. Fluorescerande prober och biologiska avbildningsreagenser
Genom att koppla den med fluorescerande färgämnen såsom fluorescein, rhodamin, BODIPY, etc., kan fluorescerande prober med pyrimidinigenkänningsfunktion framställas. Denna typ av prob kan användas för biomedicinsk forskning såsom intracellulär nukleinsyradetektion, enzymaktivitetsövervakning och läkemedelsscreening. Närvaron av 2-metylgrupper hjälper till att förbättra cellmembranets penetration och metaboliska stabilitet hos sonden.