Tadalafil Citrate Powder CAS 171596-29-5

De viktigaste stegen i syntesen av tadalafil inkluderar oxidation av indolringen och reduktionen av pyridinringen. Till exempel, i processen att konvertera 3,4-metylendioxibensoesyrametylester till indolon, kan användningen av mangan dioxid (MnO ₂) som en oxidant resultera i bildning av rest oxider av mangan (Mn ∝ O ₄). De syntetiska uppgifterna från en viss laboratorieskala visar att när doseringen av MnO ₂ är 1,2 gånger den teoretiska mängden, når det återstående manganinnehållet i produkten 0,008%. I Raney-nickelkatalyserad hydreringsreaktion kan dessutom slitaget av nickelpartiklar introducera nanoskala nickelföroreningar, och deras biotillgänglighet är 3-5 gånger högre än för bulknickel.

Polyfosfat (PPA) används ofta som kondenseringsmedel vid konstruktion av pyrazinindolskelettet i tadalafil. Efter reaktionen måste PPA avlägsnas genom vattentvätt, men fosfatjoner (PO ₄³ ⁻) kan bilda olösligt fosfat utfällning med kalcium- och magnesiumjoner. Data från en pilotparti visade att utan att optimera tvättförhållandena nådde den återstående mängden kalciumfosfat i produkten 0,02%. Vid användning av natriumhydrid (NAH) som bas kan dessutom rest natriumklorid (NaCl) genereras, och dess löslighet påverkas signifikant av temperaturen, vilket gör det enkelt att kapsla in i produktkristallerna under låga - temperaturkristallisationssteg.

Reningen av tadalafil -mellanprodukter uppnås ofta genom omkristallisation, men valet av lösningsmedel påverkar direkt effektiviteten för borttagning av oorganisk föroreningar. Till exempel, när man använder etanolvatten blandade lösningsmedel, kan kloridjoner (Cl ⁻) i vattnet komma från rörledningskorrosion eller ofullständig regenerering av jonbytarhartser. En satsrekord från ett läkemedelsföretag visar att när klorinnehållet i vattenkällan inte styrs, når den återstående mängden kloridjoner i den omkristalliserade produkten 0,05%, vilket överstiger farmakopoeia -gränsen (Cl ⁻ mindre än eller lika med 0,01%). Dessutom kan kiselföroreningar (från destillationstornförpackningen) införas under återvinningsprocessen för lösningsmedel, och deras återstående mängd är positivt korrelerat med antalet återhämtningar.

Kiseldioxidkolonnkromatografi är en vanligt använt metod för att rena tadalafil -mellanprodukter, men kiseldioxidgelfyllmedel kan införa metallföroreningar såsom aluminium och järn. En studie jämförde föroreningsspektra för olika märken av silikongel och fann att aluminiuminnehållet i en inhemsk silikongel nådde 50 ppm, vilket resulterade i en 0,001% ökning av aluminiumrest i produkten. Dessutom kan den mobila fasen som används i kromatografiprocessen (såsom diklormetanmetanol) lösa upp metalljoner på ytan av kiseldioxidgel och bilda lösliga föroreningar.

Valet av hjälpämnen påverkar direkt nivån på oorganiska föroreningar iTadalafil citratpulverformuleringar. När man använder mikrokristallin cellulosa (MCC) till exempel kan natriumhydroxiden (NaOH) som används i MCC -produktionsprocessen behålla natriumjoner (NAE). Natriuminnehållet i MCC -produkter från en viss leverantör nådde 0,01%, vilket resulterade i en 0,002% ökning av rest natrium i formuleringen. Dessutom, när magnesiumstearat (MGST) används som smörjmedel, kan fluktuationen av dess magnesiuminnehåll (standardintervall 4,0%-5,5%) införa magnesiumföroreningar och det återstående magnesiuminnehållet i ett visst parti av formuleringar kan nå 0,005%.

Materialvalet av beredningsutrustning är avgörande för att kontrollera oorganiska föroreningar. Till exempel kan reaktorer i rostfritt stål frisätta krom- och nickeljoner under sura förhållanden (såsom citronsyras upplösning). Långtidsövervakningsdata från ett läkemedelsföretag visar att efter 5 års användning ökade det återstående krominnehållet i produkten av en 316L rostfritt stålreaktor från 0,001% till 0,003%. Dessutom kan sikt som används i den våta granuleringsprocessen (såsom en 30 -mesh rostfritt stålsikt) generera metallpartiklar på grund av friktion, och den återstående mängden är positivt korrelerad med användningstiden för sikten.