Marbofloxacin flytande

Bakteriellt DNA-gyras, även känt som typ II-topoisomeras, är ett nyckelenzym i bakteriell DNA-replikation och transkriptionsprocesser, med två subenheter A och B. Mabofloxacin verkar huvudsakligen på enzymets A-subenhet och hämmar aktiviteten hos bakteriellt DNA-gyras genom att generera ett ternärt komplex av DNA, topoiquiolone-läkemedel. Denna effekt stör den normala replikationen och transkriptionen av bakteriellt DNA, blockerar DNA-syntes och förhindrar bakterieceller från att dela sig och proliferera normalt, vilket i slutändan leder till bakteriell död.

I gramnegativa bakterier är DNA-gyras det huvudsakliga målet för mapofloxacin. Till exempel, för de flesta Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis och andra Escherichia coli, kan mapofloxacin effektivt hämma aktiviteten av deras DNA-gyras, förhindra bakteriell DNA-replikation och utöva en kraftfull bakteriedödande effekt. Mabofloxacin kan också uppnå antibakteriella effekter mot Pasteurella multocida genom att hämma dess DNA-gyras.

2. Inhibering av bakteriell typ IV topoisomeras

Förutom typ II topoisomeras har mapofloxacin även en hämmande effekt på typ IV topoisomeras i bakterieceller. Typ IV topoisomeras spelar också en viktig roll i bakteriell DNA-metabolism, och hämningen av det av mapofloxacin stör ytterligare de normala fysiologiska funktionerna hos bakteriellt DNA, vilket förstärker dess antibakteriella effekt. Denna hämmande effekt på flera topoisomeraser gör den antibakteriella aktiviteten av mapofloxacin mer omfattande och effektiv mot bakterier.

Mabofloxacin har ett brett antibakteriellt spektrum och är effektivt mot brett-grampositiva bakterier (särskilt Staphylococcus), gramnegativa bakterier (såsom Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Enterobacter, Ser cloaleycus, Morgan Stancase, Morgan Stancase, mirabilis, Shigella spp., Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica, Pasteurella multocida, Klebsiella spp., Haemophilus spp., etc.) och mycoplasma.

Jämfört med andra antibakteriella läkemedel är den antibakteriella mekanismen för mapofloxacin annorlunda, så risken för korsresistens är mycket liten, särskilt med icke-fluorokinolonantibiotika. Till exempel är vissa patogena bakterier som har utvecklat partiell resistens mot erytromycin, lincomycin, kloramfenikol, doxycyklin och sulfonamidläkemedel, såsom Staphylococcus aureus, fortfarande känsliga för ciprofloxacin. Detta beror på att mapofloxacins unika antibakteriella mekanism gör att det effektivt kan utöva sina antibakteriella effekter utan att påverkas av dessa läkemedels resistensmekanismer.

4. Manifestation av antibakteriell effekt

Mabofloxacin kan snabbt döda bakterier genom ovanstående antibakteriella mekanism. Känsliga bakterier kan orsaka dödsfall inom 20-30 minuter efter exponering. I klinisk tillämpning kan marbofloxacin användas för att behandla en mängd olika infektionssjukdomar hos djur orsakade av känsliga bakterier, såsom djupa och ytliga hudinfektioner, urinvägsinfektioner hos hundar, hud- och mjukdelsinfektioner hos katter, akuta övre luftvägsinfektioner, mastit hos nötkreatur och får, och mastit uteritis hos svin.

Metod 1: Syntesväg med 2,3-difluor-6-nitrofenol som råmaterial

1. Översikt över syntessteg
Med utgångspunkt från 2,3-difluoro-6-nitrofenol, utsattes den först för katalytisk hydrogeneringsreduktion och reagerade sedan med dietyletoximetylmalonat (EMME) för att erhålla N-(2-hydroxi-3,4-difluorfenyl)azometylenbropandietylester. Denna produkt krävde ingen rening och utsattes för Gould Jacobs cykliseringsreaktion och hydroxylskydd för att erhålla etyl-6,7-difluoro-4-hydroxi-8bensyloxi-3-kinolinkarboxylat. Sedan, under inverkan av aminreagens O - (2,4-dinitrofenyl) hydroxylamin, kvävs den vid position 1, följt av aminoskydd, hydrogeneringsbensylhydrolys och avskyddning för att erhålla intermediär 6. Intermediär 6 cykliseras med polyformaldehyd för att erhålla intermediär 7, som först kan framställas direkt på två sätt, kan kondenseras:7 N-metylpiperazin för att erhålla Mabofloxacin; För det andra reagerar 7 först med tributylboronsyraester för att bilda ett kelat, och kondenserar sedan med metylpiperazin för att erhålla mapofloxacin.

2. Egenskaper för syntesmetoder
Denna väg har flera steg, lågt totalt utbyte och amineringsreagenset O - (2,4-dinitrofenyl)-hydroxylamin är explosionsbenäget, vilket gör det endast lämpligt för små-beredning i laboratoriet och har inget industriellt värde. I laboratorieforskning kan denna väg användas för att utforska och studera mekanismen för syntesprocessen av mapofloxacin, men på grund av dess säkerhets- och utbytesproblem är det svårt att möta behoven för storskalig produktion.

Metod 2: Syntesväg med 2,3,4,5-tetrafluorbensoesyra som råmaterial

1. Översikt över syntessteg
Acylkloreringsreaktion: Utgående från 2,3,4,5-tetrafluorbensoesyra erhålls mellanprodukt 9 genom acylklorering.
Efterföljande reaktionsväg ett: Mellanprodukt 9 kan reagera med 3-dialkylaminoetylakrylat och sedan genomgå aminbyte för att erhålla mellanprodukt 10; Mellanprodukt 10 kan också erhållas genom kondensation med 3- (N-metylhydrazid) akrylsyraetylester (17) i etanolmagnesium/etylacetatlösning. Mellanprodukt 9 kan också acyleras med dietylmalonat och dekarboxyleras med p-toluensulfonsyra med användning av konventionella metoder. Den kan kondenseras med trietylortoformiat i närvaro av ättiksyraanhydrid för att erhålla etoxi-substituerad bensoyletylakrylat (11), som sedan byts ut mot amin för att erhålla mellanprodukt 10. Mellanprodukt 10 genomgår en intramolekylär nukleofil substitutionsreaktion och cyklisering för att erhålla mellanprodukt, kondenserad metyl-12 och N är mellanprodukt kondenserad 12. hydrolyseras i koncentrerad KOH-lösning i 72 timmar för att erhålla mellanprodukt 13. Mellanprodukt 13 genomgår cyklisering i formaldehyd/myrsyralösning för att bilda ett salt, som sedan neutraliseras med ammoniakvatten för att erhålla mapoxloxacin.

Efterföljande reaktionsväg 2: Mellanprodukt 14 erhålls genom cyklisering av mellanprodukt 11 genom aminbyte under verkan av NaF; Alternativt kan mellanprodukt 14 erhållas genom att ta bort aldehydgruppen från mellanprodukt 12. Mellanprodukt 14 kan också framställas med två metoder: för det första erhålls mellanprodukt 15 genom N--hydroximetyleringsreaktion, och sedan kondenseras och cykliseras till mellanprodukt 7 i tetrabutylhydrofuran- och slutlig lösning av tetrabutylfluorammonium och substituerad N-metylpiperazin för att erhålla mapofloxacin; Den andra metoden är att först piperazin och sedan reagera med natriumhydrid/bensylalkohol för att erhålla mellanprodukt 16, som hydrolyseras och sedan cykliseras med formaldehyd för att erhålla mapofloxacin.

2. Egenskaper för syntesmetoder
Litteraturen rapporterar att den totala avkastningen från mellanprodukt 5 till mellanprodukt 9 och sedan till mellanprodukt 11, 10, 12, 13 och 1 kan nå 32 %, vilket har industriellt värde. Denna väg kan effektivt syntetisera mapofloxacin genom en serie kemiska reaktioner med relativt höga utbyten, vilket gör det lämpligt för stor-produktion. Vid faktisk produktion kan lämpliga efterföljande reaktionsvägar väljas för att framställa mapofloxacin enligt specifika produktionsbetingelser och krav.

3. Förbättrad syntesprocess
Översikt över syntessteg
Med utgångspunkt från etyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-1-(N-metylformamid)-4-oxo-3-kinolinkarboxylat framställdes rå mapofloxacin genom koppling, dealdehydering och Eschweiler-relaterad cyklisering av Clarke och slutligen kartläggning av metylcin. Under syntesprocessen utförs N-metylpiperazinkoppling och dealdehydreaktion samtidigt, vilket resulterar i en reaktionssyntes i ett steg utan behov av mellansteg för separation och rening.

4. Egenskaper för syntesmetoder
Denna processväg har låga råvarukostnader, säkra och miljövänliga processer och ger produkter med utmärkt kvalitet och prestanda jämfört med liknande produkter. Det har en stor efterfrågan på marknaden och stark konkurrenskraft. Denna förbättrade syntesprocess förenklar produktionsprocessen, minskar produktionskostnaderna och förbättrar produktkvaliteten och konkurrenskraften på marknaden, vilket är av stor betydelse för stor-produktion och applicering av mapofloxacin.

Metod 3: En annan syntetisk väg utgående från tetrafluorbensoesyra

1. Översikt över syntessteg
Mellansyntes: Med utgångspunkt från tetrafluorbensoesyra erhålls mellanprodukten 3- (metylbensylamino)-2- (2,3,4,5-tetrafluorbensoyl) akrylsyraetylester genom acylering, Michael-addition och nukleofila substitutionsreaktioner; Därefter inträffar aminutbyte och en cykliseringsreaktion för att generera mellanprodukten 6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-1-(N-metylformamid)-4-oxo-3-kinolinkarboxylsyraetylester.
Syntes av mabofloxacin: Mellanprodukten ersätts med N-metylpiperazin för att erhålla etyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-1-(N-metylformamid)-7-(4-metyl-1-piperazin)-4-oxo-3-kinolinat, som sedan hydrocykliseras till produkten och erhåller mabofloxacin.

2. Egenskaper för syntesmetoden:
Detta dokument genomförde en detaljerad utforskning och studie av varje steg i reaktionen, och erhöll de optimala reaktionsförhållandena, vilket lade en solid grund för industriell produktion av mapofloxacin. Den syntetiserade produkten, marboxoxacin, och dess huvudsakliga intermediärer karakteriserades av FT-IR, DSC respektive 1H-NMR. Samtidigt,flytande marbofloxacintestades enligt kraven i den europeiska farmakopén, vilket bevisar att produktkvaliteten för marboxoxacin uppfyller kraven i den europeiska farmakopén. Denna syntetiska väg säkerställer synteskvaliteten och genomförbarheten av industriell produktion av mapofloxacin genom detaljerad forskning om reaktionsförhållanden och kvalitetstestning.