Oktreotidkapsel

Som en ligand binder oktreotid först till SSTR2 (eller SSTR5) på ytan av det viscerala vaskulära glatta muskelcellmembranet, vilket orsakar en konformationsförändring i receptorn och aktiverar det Gi/o-hämmande G-proteinet kopplat till receptorn. Detta är det initierande steget för hela den vaskulära kontraktionssignalen, och den specifika mekanismen är som följer:
SSTR tillhör G-proteinkopplade receptorer (GPCR), och dess intracellulära segment binder till Gi/o-protein (som består av alfa-, beta- och gammasubenheter). När det är i vilotillstånd binder Gi/o-protein till BNP och är inaktivt.

Efter bindningen av oktreotid till SSTR ändras receptorkonformationen, vilket främjar frisättningen av GDP från underenheten av Gi/o-protein och bindning till GTP, vilket aktiverar Gi/o-proteinet (underenheten separeras från och underenheterna och spelar sina respektive roller).

Aktiveringen av Gi/o-protein är det viktigaste första steget i kontraktionen av viscerala blodkärl med oktreotid, och dess kärnfunktion är att "hämma excitatoriska signalvägar och aktivera kontraktionsrelaterade signalvägar", vilket lägger grunden för efterföljande vaskulär glattmuskelkontraktion. Mekanismen för aktivering av Gi/o-protein överensstämmer med hämningen av hormonutsöndringen, men de efterföljande signalvägarna fokuserar på olika sätt (hormonhämning fokuserar på att hämma cAMP-produktion, medan vaskulär sammandragning fokuserar på att reglera kalciumjonkoncentrationen och den kontraktila proteinaktiviteten i glatt muskulatur).

Den aktiverade Gi/o protein alfa subenheten hämmar direkt adenylatcyklas (AC) aktivitet i vaskulära glatta muskelceller.
Kärnfunktionen hos adenylatcyklas är att katalysera ATP för att generera cAMP (cykliskt adenosinmonofosfat), som är en andra budbärare som "hämmar sammandragning av vaskulär glattmuskel". När cAMP-koncentrationen ökar aktiveras proteinkinas A (PKA), vilket ytterligare fosforylerar proteiner som är relaterade till sammandragning av glatt muskulatur (såsom myosin lättkedjekinas), hämmar sammandragning av glatt muskulatur och leder till vaskulär utvidgning.

Oktreotid hämmar AC och minskar cAMP-produktionen, vilket lindrar den hämmande effekten av cAMP på vaskulär glattmuskelkontraktion och skapar förutsättningar för glattmuskelkontraktion. Samtidigt hämmar minskningen av cAMP även avslappningen av vaskulära glatta muskelceller, vilket ytterligare förstärker effekten av vaskulär kontraktion.
När portal hypertoni inträffar vid cirros ökar koncentrationen av cAMP i viscerala blodkärl signifikant (på grund av stimulering av AC-aktivering av substanser som vasoaktiv intestinal peptid och glukagon), vilket leder till kontinuerlig utvidgning av viscerala blodkärl och ökat blodflöde. Oktreotid kan direkt vända detta patologiska tillstånd och främja vaskulär sammandragning genom att hämma AC och minska cAMP-produktionen.

Den aktiverade Gi/o-proteinsubenheten - binder till fosfolipas C (PLC) i vaskulära glatta muskelceller, vilket aktiverar PLC-aktivitet.
Efter PLC-aktivering katalyserar den hydrolysen av fosfatidylinositol 4,5-difosfat (PIP2) på cellmembranet, vilket genererar två andra budbärare: inositoltrifosfat (IP3) och diacylglycerol (DAG).
IP3:s funktion: Det diffunderar till det endoplasmatiska retikulumet (kalciumlagringsreservoar) inuti cellen, binder till IP3-receptorn på det endoplasmatiska retikulumet, främjar frisättningen av lagrade kalciumjoner från det endoplasmatiska retikulumet och ökar snabbt den intracellulära kalciumjonkoncentrationen (som är huvudkällan till intracellulär höjning av kalcium).

Funktionen av DAG är att aktivera proteinkinas C (PKC) i celler, vilket ytterligare fosforylerar vaskulära glatta muskelkontraktionsrelaterade proteiner, förbättrar glattmuskelkontraktionsförmåga och främjar öppningen av kalciumkanaler på cellmembranet, vilket hjälper till att öka extracellulärt kalciumjoninflöde.
Denna väg är den centrala vägen genom vilken oktreotid främjar kontraktion av vaskulär glatt muskel. Genom den synergistiska effekten av IP3 och DAG ökar den snabbt intracellulär kalciumjonkoncentration och initierar en sammandragningsprocess för glatta muskler.

Den aktiverade Gi/o-proteinalfa-subenheten hämmar direkt inåtriktande kaliumkanaler (GIRK) och fördröjda rätande kaliumkanaler på membranet i vaskulära glatta muskelceller.
Kaliumkanalernas funktion är att främja utflödet av kaliumjoner och upprätthålla vilopotentialen (negativ potential) hos cellmembranet. När kaliumkanaler hämmas, minskar utflödet av kaliumjoner, och cellmembranpotentialen skiftar från vilopotentialen (-70~-80mV) till depolarisationsriktningen (potentialen ökar till -50~-60mV).

Efter depolarisering av cellmembranet aktiveras spännings-styrda kalciumkanaler (främst kalciumkanaler av L-typ) på cellmembranet, vilket främjar inflödet av extracellulära kalciumjoner, vilket ytterligare ökar intracellulär kalciumjonkoncentration och förstärker den kontraktila effekten av vaskulär glatt muskulatur.
När portal hypertoni inträffar vid levercirros ökar kaliumkanalaktiviteten hos viscerala vaskulära glatta muskelceller, kaliumjonutflöde ökar, cellmembranhyperpolarisering leder till kalciumkanalstängning, minskat kalciumjoninflöde, glattmuskelavslappning och vaskulär utvidgning.Oktreotidkapselhämmar kaliumkanaler, vänder cellmembranhyperpolarisering, främjar kalciumkanalöppning och tillhandahåller tillräckligt med kalciumjoner för sammandragning av glatt muskulatur.

Kväveoxid (NO) är en potent vasodilator. Under portalhypertoni vid levercirros ökar utsöndringen av NO av viscerala endotelceller signifikant, vilket leder till kontinuerlig utvidgning av viscerala blodkärl, ökat blodflöde och försämring av portalhypertoni. Oktreotid förstärker indirekt den kontraktila effekten av viscerala blodkärl genom att hämma produktionen av NO, minska vasodilatation, och den specifika mekanismen är som följer:
Efter bindning till SSTR2 hämmar oktreotid aktiviteten av endotelial kväveoxidsyntas (eNOS) genom Gi/o-protein - eNOS är ett nyckelenzym i endotelcellsyntes av NO. Efter att dess aktivitet har hämmats, reduceras syntesen och frisättningen av NO signifikant.

Efter minskningen av NO försvagas dess vasodilaterande effekt på vaskulär glatt muskulatur, och effekterna av NO-medierad "inhibering av kalciumkanalöppning" och "främjande av cAMP-generering" försvagas också, vilket ytterligare förstärker den vasokonstriktiva effekten av oktreotid.
Dessutom kan oktreotid också hämma uttrycket av inducerbart kväveoxidsyntas (iNOS), minska produktionen av NO inducerad av inflammatoriska faktorer som TNF - och IL-6, undvika visceral vaskulär dilatation orsakad av inflammatoriska reaktioner och ytterligare stabilisera visceral vaskulär spänning.