ACTH(1-39) Peptid

Kärnfunktionell domän: N-terminal 1-24 aminosyrorna är receptorbindnings- och aktiveringskärnregionen, som oberoende kan binda till melanokortin 2-receptorn (MC2R) och aktivera nedströmssignaler, som har fullständig biologisk aktivitet; C-terminalen 25-39 är den regulatoriska region som är ansvarig för att upprätthålla molekylär stabilitet, reglera metabolisk hastighet in vivo och förstärka receptorbindningsaffinitet.
Fysikaliska och kemiska egenskaper: löslig i vatten, utspädd saltsyra och fosfatbuffertlösning, med bästa stabilitet i pH 4,0-6,0 miljö, enkel hydrolys av peptidbindningar under alkaliska förhållanden och accelererad nedbrytning vid höga temperaturer; Molekylen innehåller tryptofan och tyrosin, med en karakteristisk UV-absorptionstopp vid 280nm, som kan användas för kvantitativ detektion.

ACTH (1-39) syntetiseras och utsöndras huvudsakligen av adrenokortikotropa hormonceller i den främre hypofysen, med en liten mängd lokalt syntetiserad av vävnader som hypotalamus, placenta och immunceller, och deltar i parakrinreglering.
Prekursorsyntes: POMC genereras av proteasklyvning och POMC kan klyvas till aktiva peptider såsom alfa-melanocytstimulerande hormon (- MSH), beta-lipofilin (- LPH) och beta-endorfiner, vilket bildar den "POMC-härledda peptidfamiljen" med inbördes relaterade.

Släppläge: Pulsliknande släpp, med en puls var 1:e-2 timme, överlagd med en dygnsrytm - sekretionen minskar gradvis efter insomning, når sin lägsta punkt från 0:00 till 2:00 vid midnatt, stiger snabbt till sin topp från 4:00 till 8:00, för att sedan hålla en låg nivå på morgonen, för att sedan hålla en låg nivå under dagen. somna, helt synkroniserad med glukokortikoidrytmen.
Halveringstid och metabolism: Halveringstiden i-cirkulationen är endast 7-12 minuter, medan halveringstiden för intravenös injektion av artificiellt syntetiserad ACTH (1-39) är 10-25 minuter. Det oxideras huvudsakligen och inaktiveras enzymatiskt av levern, med en liten mängd som utsöndras via njurarna. Det kan binda till olika proteiner i blodet för att fördröja ämnesomsättningen.

ACTH (1-39) utsöndring regleras exakt av hypotalamus hypofys adrenal axel (HPA-axeln), som bildar en "aktiveringsfeedback"-loop för att upprätthålla en balans mellan basal sekretion och stressrespons.
Uppströms aktiveringsfaktor:
Kortikotropinfrisättande hormon (CRH): utsöndras av den paraventrikulära kärnan i hypotalamus, en kärnaktiverande faktor som binder till CRH-receptorn hos hypofys adrenokortikotropa hormonceller för att främja ACTH-syntes och frisättning.

Den fysiologiska kärnfunktionen hos ACTH (1-39) är att specifikt binda till MC2R (G-proteinkopplad receptor) på cellmembranet i binjurebarken zona fasciculata och zona reticulata, initiera nedströms signalvägar och driva syntes av steroidhormon.
Receptoraktivering: ACTH (1-39) N-terminal 1-24 binder till den extracellulära domänen av MC2R, inducerar konformationsförändringar i receptorn och aktiverar det intracellulära Gs-proteinet.

Aktivering av cAMP PKA-väg: Gs-protein aktiverar adenylatcyklas (AC), katalyserar ATP för att generera cAMP, ökar intracellulär cAMP-koncentration och aktiverar proteinkinas A (PKA).
Nedströms effektaktivering: PKA-fosforylering aktiverar tre nyckelmål:
Steroidsyntes akut regulatoriskt protein (StAR): främjar transporten av kolesterol från det yttre membranet till mitokondriernas inre membran, med ett hastighetsbegränsande steg;

Steroidsyntaser (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2) katalyserar omvandlingen av kolesterol till pregnenolon, som i sin tur producerar glukokortikoider och androgener;
Fosforylas: främjar glykogennedbrytning, genererar ATP och NADPH och ger energi och reducerande kraft för hormonsyntes.

ACTH (1-39) är den primära regulatoriska faktorn för syntes och utsöndring av glukokortikoider, upprätthåller basal kortisolutsöndring under basala förhållanden och driver massiv kortisolfrisättning under stress, upprätthåller metabolisk homeostas och stressanpassning.
Grundläggande sekretupprätthållande: Den fysiologiska koncentrationen av ACTH stimulerar kontinuerligt binjurebarken, upprätthåller basalnivån av kortisol (08:00: 138-690nmol/L), vilket säkerställer normal metabolism av socker, fett och protein.

Stressinducerad ökning: ACTH-utsöndringen kan öka 10-20 gånger under stress, vilket driver kortisolutsöndringen att öka 5-10 gånger, med en topp på över 1700 nmol/L, vilket tillgodoser energiförsörjningen och behovet av inflammationshämning under stress.
Binjurebarkens näringsfunktion: Långtidsstimulering av ACTH främjar proliferation och hypertrofi av binjurebarkens fasciculus och retikulära zon, och bibehåller binjurebarkens strukturella integritet och funktionella aktivitet; När ACTH är bristfälligt minskar binjurebarkens atrofi och förmågan till hormonsyntes.

ACTH (1-39) är den primära initierande faktorn för kroppens stressreaktion. Signaler från fysisk stress (trauma, infektion, smärta), psykologisk stress (ångest, rädsla, stress), metabol stress (hypoglykemi, hunger) etc. överförs via det centrala nervsystemet till hypotalamus, aktiverar CRH-ACTH kortisolaxeln, initierar det systemiska antistresssvaret, och ökar kroppens anpassningsförmåga och överlevnadsförmåga.

Snabb respons (flera minuter): Stresssignaler utlöser frisättningen av hypotalamus CRH, vilket snabbt stimulerar utsöndringen av hypofys ACTH. ACTH når binjuren genom blodomloppet, driver snabb frisättning av kortisol, når sin topp på 15-30 minuter, initierar stressanpassning av flera system såsom metabolism, inflammation och immunitet.

Kontinuerlig respons (flera timmar till flera dagar): Under kronisk stress frigörs ACTH kontinuerligt på ett pulserande sätt, vilket upprätthåller ett högt utsöndringstillstånd av kortisol, förlänger stressanpassningstiden och undviker stressskador; Främjar samtidigt binjurebarkens hyperplasi och förbättrar långvarig-stresstolerans.
Stressavbrott och återhämtning: Efter att stress har eliminerats, hämmar kortisol utsöndringen av CRH och ACTH genom negativ feedback, vilket orsakar en snabb minskning av ACTH-nivåerna. Kortisol återgår till baslinjenivåer, avslutar stressreaktionen och undviker metabola störningar, immunsuppression och andra biverkningar orsakade av-långvarigt högt kortisol.

ACTH (1-39) främjar energimobilisering och energiförsörjning genom kortisolmedierad metabolisk omprogrammering, vilket säkerställer energibehovet hos viktiga organ som hjärnan och hjärtat under stress.
Anpassning till glukosmetabolism stress: Kortisol främjar leverglukoneogenes (omvandling av aminosyror, laktat och glycerol till glukos), hämmar perifer vävnad (muskel, fett) glukosupptag, ökar blodsockret och prioriterar tillförseln av hjärnan och röda blodkroppar; Främjar samtidigt glykogennedbrytning, frigör snabbt glukos och svarar på akut hypoglykemisk stress.

Fettmetabolism stressanpassning: Kortisol aktiverar lipas, främjar fettnedbrytning, frigör glycerol och fria fettsyror, glycerol används för glukoneogenes, och fettsyror fungerar som energikällor för organ som muskler och hjärta; Samtidigt hämmar fettsyntesen, minskar fettansamlingen och mobiliserar kroppens energireserver.
Proteinmetabolism stressanpassning: Kortisol främjar muskelproteinnedbrytning, frigör aminosyror för leverglukoneogenes och akutfasproteinsyntes; Hämmar muskelproteinsyntesen, minskar icke-essentiell vävnadsenergiförbrukning och säkerställer effektivt energiutnyttjande under stress.

ACTH(1-39) Peptidhämmar överdriven inflammatorisk respons och immunaktivering under stress genom en dubbel väg av kortisolmedierad och direkt verkan, undviker inflammatorisk skada och autoimmun attack och upprätthåller immunhomeostas.
Indirekt anti-inflammatorisk (kortisolmedierad): Kortisol hämmar inflammatoriska signalvägar som NF - κ B och MAPK, vilket minskar frisättningen av pro-inflammatoriska faktorer som TNF -, IL-6 och IL-1; Hämmar infiltrationen och aktiveringen av inflammatoriska celler (neutrofiler, makrofager);

Minska syntesen av inflammatoriska mediatorer som prostaglandiner och leukotriener, och lindra inflammatoriska skador.
Direkt immunsuppression (oberoende av kortisol): ACTH (1-39) binder direkt till ytan MC2R/MC4R av immunceller (makrofager, T-celler, B-celler), hämmar NF - κ B-vägen och minskar utsöndringen av pro-inflammatoriska cytokiner; Främja immuncellsapoptos och minska inflammatorisk cellinfiltration; Hämmar T-cellsproliferation och differentiering, minskar produktionen av autoantikroppar och undviker autoimmuna skador.