Ursodeoxykolsyraindikationer, även känd som 3a, 7 - dihydroxy -5 - Cholestan - 24-syra, är en organisk förening. Molekylär formel C24H40O4, CAS 128-13-2, vitt pulver, luktfri, bitter smak. Löslig i etanol, olöslig i kloroform; Lätt löslig i glacialt ättiksyra och löslig i natriumhydroxidlösning. Medicinskt används det för att öka utsöndringen av gallsyror och ändra sammansättningen av gallan, minska kolesterol och kolesterollipider i gallan, vilket är fördelaktigt för gradvis upplösning av kolesterol i gallsten. Den kliniska produkten av detta ämne är lämplig för kolesterolstenar i gallblåsan, som måste vara stenar som kan penetreras med röntgenstrålar, och gallblåsankontraktionsfunktionen måste vara normal; Kolestasrelaterad leversjukdom (såsom primär gallvägscirrhos); Gallreflux gastrit.
|
Kemisk formel |
C24H40O4 |
|
Exakt massa |
392 |
|
Molekylvikt |
393 |
|
m/z |
392 (100.0%), 393 (26.0%), 394 (2.7%) |
|
Elementalanalys |
C, 73.43; H, 10.27; O, 16.30 |
|
|
|
Farmakologi och toxikologi
Att koppla av den udda sfinktermuskeln har en koleretisk effekt.
Minska leverfettet, öka aktiviteten hos leverperoxidas, främja ackumulering av leverglykogen och förbättra leverens förmåga att motstå och avgifta.
Det kan minska koncentrationen av triglycerider i levern och serumet.
Hämta utsöndring av matsmältningsenzymer och matsmältningsjuicer.
Utländska studier har också visat att Ursodeoxycholic Acid har immunmodulerande effekter vid kroniska leversjukdomar, vilket signifikant minskar uttrycket av HLA -klass I -antigener i leverceller och minskar antalet aktiverade T -celler. Ursodeoxykolsyra är mer effektiv för att lösa kolesterolstenar i kroppen än chenodeoxykolsyra (CDCA).
Leversjukdom
Ursodeoxykolsyraindikationer(3, 7 - dihydroxy -5 - Kolsyra, UDCA) är en dihydroxycholsyra som står för 3% av den totala mänskliga gallan. Det uppkallades först efter Shoda från Okayama University i Japan, som isolerade det från Chinese Bear Bile. 1985, Leuschner et al. fann en minskning av serumtransaminasnivåer när man använder den för att behandla gallsten med hepatit. Därefter har många kliniska studier bekräftat att UDCA har en bestämd terapeutisk effekt på vissa leversjukdomar. Verkningsmekanismen och terapeutisk effekt introduceras kort enligt följande:
1. Handlingsmekanism
Kolestasinducerad leversjukdom är förknippad med ackumulering av chenodeoxykolsyra, deoxykolsyra och litokolsyra, vilket orsakar levercellskador på grund av deras avkalande effekt. UDCA är en icke -- toxisk hydrofil gallsyra som konkurrerande hämmar absorptionen av toxiska endogena gallsyror i ileum. Genom att aktivera signalnätverket som består av kalciumjoner och proteinkinas C, och genom att aktivera det mitotiska aktiva proteinkinaset förbättras utsöndringsförmågan hos gallstasisleverceller, vilket minskar koncentrationen av endogena hydrofoba gallsyror i blod- och levercellerna, vilket uppnår effekten av anti -gallstas. UDCA kan konkurrerande ersätta toxiska gallsyramolekyler på cellmembran och organeller, vilket förhindrar att leverceller och gallkanalceller skadas av mer toxiska gallsyror.
Ovanstående effekter manifesteras specifikt i:
(1) Cellulär skyddande effekt.
UDCA -komplex kan signifikant lindra celllys som induceras av hydrofoba gallsyror i leverceller och minska apoptos inducerad av toxiska gallsyror i odlade mus- och humana leverceller.
(2) Membranstabiliseringseffekt.
UDCA kan förhindra förändringar i mitokondriell membranpermeabilitet inducerad av gallsyror, vilket innebär att det kan förhindra skador på mitokondriella membran, källarmembran och små gallkanalmembran inducerade av toxiska gallsyror genom membranstabilisering.
(3) Antioxidanteffekt.
UDCA kan hämma aktiveringen av Kupffer -celler orsakade av toxiska gallsyror, öka nivåerna av glutation och tiol som innehåller proteiner i leverceller och förhindra oxidativ skada på leverceller.
(4) Immunregleringseffekt.
UDCA hämmar indirekt den stimulerande effekten av hydrofoba gallsyror och undertrycker direkt uttrycket av histokompatibilitetskomplex (MHC) klass I- och II -gener genom att aktivera glukokortikoidreceptorer.
2. Klinisk tillämpning
Primär gallvägscirrhos (PBC). PBC är en kronisk progressiv kolestatisk leversjukdom som huvudsakligen förekommer i mitten - åldriga kvinnor och kan vara relaterade till immunfaktorer. Pares et al. genomförde ett experiment med ett genomsnittligt intervall på 4,5 år mellan biopsier.Ursodeoxykolsyraindikationerkonstaterades att UDCA verkligen kan förhindra utvecklingen av histologisk iscensättning i PBC. 1999, Angulo et al. rapporterade att i en lång - termbehandlingsstudie (genomsnitt 6,6 år) av UDCA för icke -cirrhotiska PBC -patienter försenades början av cirrhos i behandlingsgruppen jämfört med gruppen som fick ineffektiv behandling. I de flesta UDCA-behandlingsförsök är den använda doseringen 13-15 milligram per kilo per dag. Två nya studier som syftar till att undersöka lämplig dos av UDCA har funnit att doser på 13-15 mg/kg och 20-25 mg/kg per dag är mer effektiva än doser på 10-15 mg/kg eller mindre per dag. Effektiviteten av att kombinera UDCA med metotrexat eller colchicine vid behandling av PBC är inte överlägsen att använda UDCA ensam; Men när det kombineras med prednison eller prednison plus azatioprin är dess effektivitet för att förbättra inflammation betydligt bättre än att använda UDCA ensam.
Primär skleroserande kolangit (PSC). PSC är en sällsynt kolestatisk sjukdom som kännetecknas av stenos och utvidgning av intrahepatiska och extrahepatiska gallkanaler. En nyligen prospektiv randomiserad placebo - kontrollerad studie bestående av 105 patienter med en genomsnittlig behandlingsvaraktighet på 2,2 år (UDCA dagligen 13-15 mg/kg) visade betydande förbättringar av biokemiska indikatorer, utan några signifikanta förändringar i kliniska symtom och leverhistologi. Men för uppenbar gallkanalstenos kan du lägga till UDCA till endoskopisk behandling förbättra prognosen för patienter.
Intrahepatisk kolestas av graviditet (ICP). ICP förekommer ofta i sen graviditet, med de viktigaste symtomen som klåda och gulsot, vilket kan leda till komplikationer som för tidig födelse, dödfödelse och dödfödelse. Det tros vara relaterat till ökningen av östrogen i kroppen på grundval av genetik. En randomiserad dubbel - blind placebo - kontrollerad studie av UDCA -behandling för IPC inkluderade 15 patienter. Behandlingsgruppen visade förbättringar i klåda och leverbiokemiska indikatorer och 8 gravida kvinnor (mottagande av UDCA 1,0 g/dag) födde vid eller nära deras förfallodatum; Bland de sju gravida kvinnorna som behandlades med placebo födde 5 vid 36 veckors graviditet, inklusive 1 dödfödelse. Inga biverkningar av mödrar eller spädbarn observerades under behandlingsperioden. Därför verkar UDCA -behandling för ICP vara effektiv och säker.
Gallbladfibrotisk leversjukdom (CF). Colom Bo et al. Jämfört UDCA -behandling (15 mg/kg dagligen) med en placebogrupp efter 1 år i en följd - upp dubbel - blind placebo - kontrollerad studie med 55 patienter. Som ett resultat konstaterades att behandlingsgruppen visade betydande förbättringar av symtom, näringsstatus, biokemiska indikatorer, etc. VanderMeeberg och Sullivan rapporterade att högre doser av UDCA (20 mg/kg dagligen var mer effektiva än lägre doser (5-15 mg/kg dagligen).
Kronisk hepatit C. 2001 rapporterades flera randomiserade placebo - kontrollerade studier av UDCA i kombination med alfa -interferon för behandling av kronisk hepatit C. Biokemiska indikatorer förbättrades efter behandlingen, men clearance av hepatit C -virus (HCV) - RNA var ineffektiv, och det var ingen förändring i leverhistologiska egenskaper.
Andra. Studier har visat att UDCA i kombination med cyklosporin A och metotrexat kan förhindra venös ocklusion och akut transplantat - kontra - värdsjukdom vid behandling av heterotypisk benmärgstransplantation. En daglig dos på 15 mg/kg UDCA kan förbättra symtomen och biokemiska indikatorer på progressiv familjär intrahepatisk kolestas, gallvägsatresia och total parenteral näringsrelaterade leversjukdomar. Forskning om användningen av UDCA för behandling av andra leversjukdomar har också genomförts, såsom alkoholhaltig leversjukdom, icke - alkoholhaltig fet leversjukdom, godartad återkommande intrahepatisk kolestas, medfödd intrahepatisk gallkanal cystisk utvidgning, autoimmun hepatitis, och akuthepatis.UrsodeoxykolsyraindikationerEffektiviteten behöver ytterligare utvärdering.
Neurobeskydd och anti - åldrande
Ursodeoxykolsyraindikationer, som ett traditionellt läkemedel för behandling av lever- och gallblåsasjukdomar, har gradvis gått in i framkant av neurovetenskap och anti - åldrande forskning under de senaste åren på grund av dess unika molekylära egenskaper (hydrofil gallsyra, låg cytotoxicitet) och omfattande biologiska effekter. Från att reglera mitokondriell funktion till att hämma neuroinflammation, från att eliminera senescentceller till förbättring av metabolisk homeostas, förvandlas UDCA från ett "läkemedel som är specifikt till leversjukdomar" till en "multi - systemskydd". I det följande, från de två huvudsakliga riktningarna för neurobeskydd och anti - åldrande, kommer vi att analysera dess potentiella mekanismer och prekliniska bevis.
Neurobeskyddande: Mekanismer från lever till hjärnförlängning
Den neurobeskyttande effekten av UDCA härrör från dess reglering av gallsyrasignalvägen, mitokondriell funktion och neuroinflammation. Dessa mekanismer är i linje med kärnrollerna i leversjukdomsbehandling, men de riktade vävnaderna har expanderat från levern till centrala nervsystemet.
Mitokondriellt skydd: bekämpa energikrisen hos neuroner
Neuroner förlitar sig starkt på mitokondrier för energiförsörjning, och mitokondriell dysfunktion är ett kärnpatologiskt drag i neurodegenerativa sjukdomar såsom Alzheimers sjukdom (AD) och Parkinsons sjukdom (PD). UDCA förbättrar mitokondriell funktion genom följande vägar:
Stabiliserande membranpotential:UDCA kan infoga i det mitokondriella membranet, minska ökningen av membranpermeabilitet orsakad av hydrofoba gallsyror (såsom deoxykolsyra), vilket bibehåller stabil membranpotential och förhindrar frisättning av cytokrom C och den apoptotiska kaskaden.
Främjande ATP -syntes:I AD-modeller kan UDCA (50-100 μM) återställa aktiviteten för mitokondriellt komplex I, öka ATP-produktionen med 30%och förbättra neuronal energiförsörjning.
Hämmande oxidativ stress:UDCA uppreglerar aktiviteterna för superoxiddismutas (SOD) och glutationperoxidas (GPX), vilket minskar mitokondriella reaktiva syrearter (ROS) och minimerar DNA -oxidativ skada.
Hämma neuroinflammation: bryta den kroniska inflammatoriska cykeln
Neuroinflammation är en viktig drivkraft för neurodegenerativa sjukdomar, kännetecknad av överdriven aktivering av mikroglia och frisättningen av pro - inflammatoriska faktorer (såsom IL - 1, tnf -). UDCA utövar antiinflammatoriska effekter genom följande mekanismer:
Reglering av mikroglialcellfenotyp:I PD-modeller kan UDCA (25 mg/kg/d, oralt administrerat) främja omvandlingen av mikroglia från pro - inflammatorisk M1-typ till anti - inflammatorisk M2-typ, vilket minskar nivån av IL-6 i cerebrosfininal med 40%.
Hämma NF - κB -vägen:UDCA blockerar IKB -nedbrytning, minskar kärntranslokation av NF - κB och hämmar därmed uttrycket av nedströms pro - inflammatoriska gener. I AD -musmodeller minskar UDCA -behandlingen NF - κB -aktivitet i hippocampus med 50% och minskar neuronal förlust med 30%.
Reglering av tarmen - hjärnaxel:UDCA kan förändra sammansättningen av tarmmikrobiota (öka överflödet av korta - kedjefettsyra - som producerar bakterier), minskar inträde av tarm endotoxiner (såsom LPS) i hjärnan och indirekt hämmar neuroinflammation.
Prekliniska bevis: Från djurmodeller till potentiella mänskliga tillämpningar
AD -modell: I APP/PS1 transgena möss, efter 6 månaders UDCA (100 mg/kg/d, intraperitoneal injektion), minskade antalet plack i hjärnan med 35%och rumsminnesförmågan förbättrades avsevärt.
PD -modell:I MPTP - inducerade PD -möss kan UDCA (50 mg/kg/d, oralt administrerat) skydda dopaminergiska neuroner i substantia nigra och minska motoriska nedskrivningar med 50%.
Slagsmodell:I råttslagsmodeller kan UDCA (200 mg/kg, enstaka intraperitoneal injektion) minska infarktvolymen med 40% och förbättra neurologiska underskottsresultat.
Även om UDCA ännu inte har godkänts för användning vid neurologiska sjukdomar, har University of Sheffield i Storbritannien initierat en klinisk fas I -prövning (NCT04571820) för att bedöma säkerheten och toleransen för UDCA hos patienter med progressiv supranuclear paresy (PSP), vilket tillhandahåller preliminära mänskliga data för neuroprotektiv tillämpning.
Anti - Åldrande: Inriktning på clearance och metabolisk omprogrammering av senescentceller
Ackumulering av senescentceller (senescenta celler) är kärnmekanismen för vävnadsfunktionell nedgång, och pro - Inflammatoriska faktorer (SASP) utsöndras av dem kan driva systemisk kronisk inflammation och organåldring. UDCA uppvisar anti - åldrande potential genom selektiv induktion av senescent cellapoptos och förbättring av metabolisk homeostas.
Selektiv eliminering av senescentceller: inriktning på den mitokondriella apoptotiska vägen
UDCA kan specifikt inducera apoptos av senescentceller samtidigt som den inte har någon signifikant effekt på normala celler. Mekanismen är relaterad till mitokondriell dysfunktion i senescent celler:
BAX/BAK-aktivering: UDCA (20-50 μM) kan öka uttrycket av BAX/BAK-proteiner i senescent fibroblaster, främja permeabiliseringen av det yttre mitokondriella membranet (MOMP), frigöra cytokrom c och aktivera caspase-3, ultimt inducera apoptos.
ROS - Beroende: Senescenta celler är i en "oxidativ stress pre - aktiverat tillstånd" på grund av den ökade produktionen av mitokondriell ROS. UDCA höjer vidare ROS -nivån till tröskeln och utlöser den apoptotiska signalen, medan normala celler kan tolerera denna dos på grund av deras starkare antioxidantkapacitet.
Förbättra metabolisk homeostas: motverkande åldrande - Relaterade metaboliska störningar
Åldrande är nära besläktat med metaboliskt syndrom (fetma, insulinresistens, lipidmetabolismstörningar). UDCA förbättrar metabolismen genom att reglera gallsyran - FXR/TGR5 signalväg:
Aktivering av TGR5 -receptorn: UDCA är en naturlig ligand av TGR5, och dess aktivering kan främja värmeproduktion i brun fettvävnad (BAT) och brunning av vit fettvävnad (WAT), vilket ökar energiförbrukningen. Hos åldriga möss, efter 8 veckors behandling med UDCA (0,5% vikt/vikt, kosttillägg), minskade kroppsfettprocenten med 20% och insulinkänsligheten ökade med 30%.
Inhibering av FXR -receptorn: I levern hämmar UDCA måttligt FXR -aktivitet, minskar triglyceridsyntesen och främjar gallsyrautskrift, och sänker därmed serum låg - densitetslipoprotein (LDL) nivåer. I den icke -- alkoholhaltiga fettleversjukdomen (NAFLD) kan UDCA minska leverens steatospoäng med 40%.
Att förlänga hälsosam livslängd: Preliminär validering i djurmodeller
I den naturliga åldrande musmodellen, efter 12 månaders behandling med UDCA (0,2%vikt/vikt, kosttillägg), utvidgades medianlivslängden med 15%, och förekomsten av åldrande - relaterade patologier (såsom hjärtfibros, glomerulär skleros) minskade med 50%. Mekanismen kan vara relaterad till att minska ackumuleringen av senescentceller, hämma kronisk inflammation och förbättra metabolisk funktion. Även om human anti - Aging Research inte har genomförts ännu, ger den låga toxiciteten (LD50> 5000 mg/kg) och lång - säkerhetsdata (klinisk användning i över 40 år) av UDCA viktiga garantier för dess translationella tillämpning.
Slutsats: Cross - Border genombrott från leversjukdomar till åldrande
Neuroprotective och Anti - Agingpotentialen för UDCA härrör från dess unika molekylära egenskaper och multi - målverkningsmekanism. Från mitokondriellt skydd till hämning av neuroinflammation, från eliminering av senescentceller till metabolisk omprogrammering, bryter UDCA gradvis igenom gränserna för traditionella indikationer och blir ett kandidatläkemedel för intervention av åldrande - relaterade sjukdomar. I framtiden, med fördjupningen av klinisk forskning, förväntas UDCA flytta från "behandling av leversjukdomar" till "förlängning av hälsosam livslängd", vilket ger nya strategier för människor att bekämpa neurodegenerativa sjukdomar och åldrande.
Populära Taggar: Ursodeoxycholic Acid Indications CAS 128-13-2, leverantörer, tillverkare, fabrik, grossist, köp, pris, bulk, till salu