Fyra målskombinationsterapi: GLP-1-GIP-GCG-IGF-1 Fas II klinisk lansering för viktminskning

Enligt information om klinisk registrering,NA-931är en multi-agonist som täcker fyra mål: GLP-1, GIP, GCG och IGF-1. Enligt prekliniska forskningsdata som släpptes av Biomed Industries vid mötet med American diabetes Association (ADA), definierades NA-931 som en agonist med tre mål vid den tiden, inklusive GLP-1, GIP och IGF-1. Resultat från djurförsök visar att viktminskningseffekten av NA-931 är jämförbar med den för tilboptin och kan signifikant minska plasmatriglyceridnivåerna med 34 % och levertriglyceridnivåerna med 46 %.

Med den kontinuerliga expansionen av viktminskningsmarknaden har företag som Eli Lilly och Novo Nordisk också dragit nytta av det, med betydande prestandatillväxt. Fler och fler läkemedelsföretag går in på detta område och främjar utvecklingen av GLP-1 och dess efterföljande multi-target småmolekylära läkemedel, samtidigt som de aktivt utforskar nya mekanismer och strävar efter att uppnå idealiska terapeutiska effekter av viktminskning utan muskelförlust.

Den snabba tillväxten av den globala befolkningen med övervikt och diabetes har gett upphov till 100 miljarder marknaden för GLP-1-läkemedel, och har också drivit dess uppströms API-industri in i en guldålder. En värderekonstruktion mot fler-mål, muntliga och långtidsverkande tillvägagångssätt har påbörjats. Under de senaste åren, med den kontinuerliga fördjupningen av forskningen om fetma och relaterade metabola sjukdomar, har nya intestinala insulinotropa läkemedel inklusive glukagon som peptid-1 (GLP-1) agonister, dubbla glukosberoende insulinotropa peptider (GIP) och GLP-1 receptoragonister gradvis blivit en forskningshotspot inom det medicinska området.

Under 2025 fortsatte semaglutid (GLP-1-receptoragonist) och tilboptid (GLP-1 och GIP dubbelreceptoragonist) att uppnå imponerande försäljningsresultat. Multiriktade GLP-1-receptoragonister fortsätter att dyka upp.

 

Tilpoltide är den första godkända GLP-1/GIP dubbelreceptoragonisten i världen. Det godkändes av FDA för typ 2-diabetes (varunamn: Mounjaro) 2022 och för fetma (handelsnamn: Zepbound) 2023.

I juni 2025 godkändes Masidomid (Xinermei) som utvecklats av Xinda Biotechnology officiellt för marknadsföring. Som världens första godkända GCG (Glucagon)/GLP-1 dubbla målagonistläkemedel för viktminskning, markerar dess godkännande ett viktigt genombrott inom Kinas relaterade behandlingsområde.

CT-388 är en syntetisk polypeptid utvecklad av Carmot Therapeutics. Det är en veckovis subkutan injektion av GIP/GLP-1-receptoragonist. Det utvecklas för behandling av fetma och typ 2-diabetes, och befinner sig för närvarande i fas II kliniskt stadium.

 

Zenagamtid (Amycritin; NN 9487) är en glukagonliknande peptid (GLP-1) och amylinreceptoragonist. Den 25 november 2025 meddelade Novo Nordisk att dess forskningsläkemedel Amycretin hade uppnått positiva resultat i den kliniska fas II-studien för patienter med typ 2-diabetes. Detta är första gången som Amycretin har genomfört en utvärdering bland personer med typ 2-diabetes, som inte bara belyser läkemedlets dubbla potential inom området glukosreduktion och viktminskning, utan också ytterligare befäster Novo Nordisks ledande position inom området för behandlingsinnovation av typ 2-diabetes.

Den veckovisa injektionen av erytromycinbehandling hjälpte överviktiga patienter att gå ner 22 % av sin vikt inom 36 veckor; Amycretin orala formuleringar hjälpte patienter att förlora upp till 13,1 % av sin vikt inom 12 veckor. Dessa positiva resultat har lagt en solid grund för den fortsatta utvecklingen och tillämpningen av amycyklin, och har också gett nya behandlingsförhoppningar för överviktiga patienter.

Retalutid är en aktiv substans som släpptes av Eli Lilly i juni 2023. Det är ett utvecklat läkemedel för behandling av fetma och typ 2-diabetes, baserat på GLP/GIP dubbelreceptoragonisten Tirzepatide, som kan uppnå trippel (GLP-1/GIP/GCG) agonisteffekt genom att hybridisera glukagonrelaterade strukturer. Denna aktiva förening kan aktivera receptoragonister i kroppen, hjälpa till att kontrollera blodsockret och viktminskning. Den 12 veckor långa kliniska fas 1b-studien för patienter med typ 2-diabetes från 18 december 2018 till 28 december 2020 visade att de tre högdosgrupperna av Retatrutide var signifikant bättre än placebokontrollgruppen när det gällde att minska blodsockret och glykosylerat hemoglobin (HbA1c), och visade en dosrelaterad viktminskning. Den 12 augusti 2023 publicerades resultaten från den andra fasens kliniska prövningen av Retrutide för patienter med typ 2-diabetes i Lancet. Dosgruppen på 12 mg retatrutid var signifikant bättre än 1,5 mg dulaglutid för att sänka blodsockret HbA1c, medan dosgrupperna på 4 mg och över var signifikant bättre än 1,5 mg dulaglutid för att minska kroppsvikten.

UBT251 är en agonist med tre målreceptorer som utvecklats oberoende av FedEx och riktar sig mot GLP-1-, GIP- och GCGR-hormonreceptorer. I juni 2025 betalar Novo Nordisk en förskottsbetalning på 180 miljoner USD (cirka 1,293 miljarder RMB) till Zhuhai United Laboratories i Kina för att erhålla globala rättigheter för dess oberoende utvecklade tre viktminskningsläkemedel UBT251 utanför Stor-Kina.

 

NA-931 är världens första agonist som riktar sig mot fyra receptorer: IGF-1 (insulinlik tillväxtfaktor-1), GLP-1 (glukagonliknande peptid-1), GIP (glukosberoende insulinotrop polypeptid) och GCG (glukagon). IGF-1 spelar en nyckelroll i energimetabolism och reglering av kroppssammansättning, och uppnår viktminskning utan muskelförlust. IGF-1 kombinerat med GLP-1 och GIP har visat sig vara effektiva vid viktminskning av icke-diabetes överviktiga patienter under adjuvansbehandling av kost och träning.

 

NA-931 är en ny agonist med fyra mål som samtidigt kan aktivera GLP-1-, GIP-, GCG- och IGF-1-receptorer. Designen av denna agonist är baserad på en djup förståelse av strukturen och signalvägarna för dessa receptorer, vilket gör att en molekyl kan binda till sin specifika receptor och simulera verkan av naturliga ligander, och därigenom aktivera nedströms signalvägar för receptorn. Farmakokinetiska data stöder den orala administreringsregimen en gång dagligen av NA-931. Vare sig det är på fastande mage eller efter en måltid med hög fetthalt förblir läkemedelskoncentrationen i blodet av NA-931 konsekvent, vilket indikerar att administreringstiden för NA-931 inte begränsas av måltidstid, vilket ger patienterna större flexibilitet.

 

Mellan den 15 och 19 september 2025 hölls det 61:a årsmötet för European Association for diabetes Research (EASD) i Wien. Dr Daniela Liskiewicz från Helmholtz Center i München (Tysklands diabetesforskningscenter) och hennes kollegor delade med sig av forskningen och utvecklingen av en ny "femfaldig agonist". Denna pentaagonist binder till GLP-1 och GIP dubbelreceptoragonister, och binder till lamifibrormolekylen, som kan aktivera tre olika peroxisomproliferatoraktiverade receptorer (PPAR) - PPAR - , PPAR - spelar en viktig roll för energireglering -δ, och alla PPAR. Därför innehåller denna nya förening totalt fem agonister. Denna innovativa terapi aktiverar inte bara GLP-1- och GIP-receptorer, utan innehåller också en molekyl som kan aktivera tre olika peroxisomproliferatoraktiverade receptorer.

 

Dr. Liskiewicz gav en detaljerad rapport om designkonceptet och prekliniska utvärderingsresultat av denna nya enkla-molekyl femtagonist. Denna innovativa terapi kombinerar på ett smart sätt "viktminskning och blodsockersänkande" effekter av GLP-1R och GIPR samaktivering med "förbättrad insulinkänslighet och reglering av dyslipidemi" egenskaperna hos PPAR-aktivering. Pan PPAR-agonisten i den femfaldiga agonisten kan exakt rikta leverans till celler som uttrycker GIP- eller GLP-1-receptorer, och därigenom uppnå exakt verkan, och principen bakom detta är relativt komplex. PPAR tillhör nukleära receptorer, medan GLP-1R och GIPR är cellmembranreceptorer. På grund av användningen av enmolekylära läkemedel istället för kombinationsterapi, är lanifibror inte allmänt distribuerad i hela kroppen, utan endast i celler som uttrycker GLP-1- och GIP-cellytreceptorer. Efter bindning till GLP-1R/GIP-receptorer kommer komplexet in i cellen, och PPAR-agonister frisätts inuti cellen, kommer sedan in i kärnan och utövar sina effekter.

 

Preliminära djurförsök har visat att denna nya femfaldiga agonist uppvisar kraftfulla effekter. I kostinducerade överviktiga musmodeller och genetisk fetma och diabetesmodeller visade de fem agonisterna bättre viktminskningseffekt, minskat födointag och förbättrad hyperglykemi än GLP-1: GIP eller smeglutid. Dessa förstärkta effekter tillskrivs den synergistiska effekten av de intestinala insulinotropa och PPAR-vägarna i hjärnan och fettvävnaden. Dr. Liskiewicz drog slutsatsen att GLP-1, GIP och full PPAR-agonister är betydligt överlägsna att använda GLP-1, GIP eller fullständiga PPAR-agonister ensamma eller i en lös kombination för viktminskning och förbättrad blodsockerkontroll. Denna nya femfaldiga agonist ger oöverträffad terapeutisk potential för behandling av fetma och typ 2-diabetes.