Primidon(länk:https://www.bloomtechz.com/syntetisk-kemisk/api-forskning-endast/primidon-pulver-CAS-125-33-7.html) är ett antiepileptiskt läkemedel som innehåller en isoprenring och två karboxylfunktionella grupper i sin struktur. Syntesmetoden för Primidone kommer att introduceras nedan.
1. Etylacetoacetat och urea-metod
Detta är den tidigaste syntesmetoden för Primidone. Metoden är att reagera etylacetoacetat och urea för att framställa Primidone, och stegen är som följer:
(1) Värm etylacetoacetat och urea i absolut etanol och lös upp under omrörning.
(2) Under uppvärmningsförhållanden, tillsätt 0,5 mol blyacetat respektive kaliumnitrat och reagera i 24 timmar.
(3) Surgöring, destillation, extraktion, kylning och separation av Primidonkristaller.
Denna metod har vissa fördelar: råmaterialet är lätt att få tag på, operationen är enkel, men reaktionstiden är lång och utbytet är inte högt.
2. -karbolinonmetoden
Denna metod är en av de viktigaste syntetiska metoderna för Primidone, och stegen är som följer:
2.1. Syntes av -karbolinon
Först och främst är det nödvändigt att syntetisera -karbolinon, och dess syntetiska väg är som följer:
(1) Bered oxan-2,5-dion (1,3-cyklohexandion) genom kondensationsreaktion av bensaldehyd och aceton.
(2) Reagera cyklohexandion med ättiksyraanhydrid och svavelsyra för att bilda 4-oxo-4-bensoylcyklohexan-1,3-dion (molekylformel C13H12O4), även känd som {{8} }(bensoyl) -4-oxo-1,3-cyklohexandion eller butyrolakton.
(3) Knoevenagel-kondensationsreaktion av butyrolakton under katalys av kaliumkarbonat, reaktion med acetofenon för att bilda -bensylidensmörmjölksyra och hydreringsreduktion för att erhålla -bensyliden- -smörmjölksyra.
(4) Enligt Claisen-kondensationsreaktionen reagerades -bensyliden- -smörmjölksyra och oktylacetat genom upphettning för att erhålla etyl-(2-oktylacetat)karbazol-5-karboxylat (4,{ {7}} etyldifenyl-2,3-karbazoldion-5-karboxylat).
(5) Slutligen hydrolyserades etyl-(2-oktylacetat)karbazol-5-karboxylat genom baskatalys för att erhålla -karbolinon. Detta steg är ett nyckelsteg i syntesen av Primidone i denna metod.
2.2. Syntes av Primidon
Syntesen av Primidone kan uppnås genom följande steg:
(1) En mellanprodukt erhålls genom kondensationsreaktion av -karbolinon och cymenofenon.
(2) Katalyserad av fosforpentaklorid för att reagera mellanprodukten med 1,3-dioxan-2,5-dion för att erhålla en ny mellanprodukt.
(3) Slutligen används en katalysator för att katalysera den andra kondensationen för att generera Primidon.
I stegen ovan är det första steget att kondensera -karbolinon och cymenofenon för att erhålla en mellanprodukt. Natriumkarbonat måste användas som katalysator i denna reaktion, och reaktionen utförs i metanol. I denna reaktion reagerar karbonylgrupperna av -karbolinon och kumenon med natriumkarbonat för att bilda en alkohol. Denna alkohol innehåller två sammanslagna ringar, som är de två -karbolinonringarna som finns i Primidone-molekylen. Alkoholen kan fortsätta att delta i nästa reaktion som en ny reaktant.
Det andra steget katalyseras av fosforpentaklorid, så att en ny mellanprodukt bildas. I molekylstrukturen för denna mellanprodukt delas en syreatom mellan -karbolinonringen och kumenongruppen, vilket bildar en ring. Denna ring är föregångaren till reaktionen i steg 3.
Det tredje steget är syntesen av Primidone. I detta steg används natriumhydroxid eller kaliumhydroxid för att katalysera en andra kondensationsreaktion för att bilda Primidon från ovanstående mellanprodukt. Under denna process genomgår mellanprodukten en intracyklisk kondensationsreaktion, vilket fullbordar syntesen av Primidone.
Generellt sett är -karbolinonsyntesmetoden en vanlig syntesmetod för Primidone, som framgångsrikt utnyttjar olika reaktioner såsom Claisen-kondensering, Knoevenagel-reaktion och intracyklisk kondensation för att realisera syntesen av Primidone.
3. 2-metyl-2-butensyrametylestermetod
Denna metod är baserad på 2-metyl-2-butensyrametylester, framställer Primidon genom reaktion, och stegen är följande:
(1) Värm 2-metyl-2-butensyrametylester och urea i absolut etanol för att generera Primidone-mellanprodukt.
(2) Tillsätt natriumhydroxid till den resulterande mellanprodukten och utför hydrolys för att generera Primidon.
3.1. Syntesvägen för 2-metyl-2-butensyrametylester är som följer:
(1) Reaktion av isopren och myrsyra för att erhålla 3-metylfuran-2-karboxylsyra.
(2) Reaktion av isopenten 3-formiat och trimetylaluminiumoxid vid hög temperatur för att generera funktionell hydroxipyridin (4-hydroxi-2-metylpyridin).
(3) I närvaro av natriumhydroxid, tillsätt dimetylfosfit (dietylfosfit) för att reagera med funktionell hydroxipyridin under katalys av polyamid för att generera 2-metyl-2-butensyrametylester (etyl {{3} } metyl-2-butenoat).
I stegen ovan är det första steget att först reagera isopren med myrsyra för att erhålla 3-isopentenformiat, och sedan genom två steg av reduktion och syrakatalys för att slutligen erhålla en funktionell pyridinförening. Bland dem kommer reduktionssteget att omvandla den införda karboxylgruppen till en alkoholgrupp; syrakatalyssteget kan få hydroxylgruppen på ringen att dehydratisera och eliminera samtidigt som pyridinföreningen bildas. Det 3:e steget är sedan nyckelsteget för att reagera 2-metyl-2-butensyrametylester.
3. 2. Syntesprocessen för Primidone är som följer:
(1) Metyl-2-metyl-2-butenoat och bensaldehyd genomgår Claisen-kondensationsreaktion för att generera -bensyliden- -butyrolaktat.
(2) I närvaro av natriumhydroxid genomgår -bensyliden- -butyrolaktat en laktoniseringsreaktion för att generera 4-bensoyloxi-4-bensylidencyklohexandion.
(3) Reagera 4-bensoyloxi-4-bensylidencyklohexandion och isomentylidenpiperidin i närvaro av fosforpentafluorid för att generera Primidon.
I stegen ovan är det första steget att generera -bensyliden- -butyrolaktat genom Claisen-kondensationsreaktion av 2-metyl-2-butensyrametylester och bensaldehyd. Denna reaktion måste utföras i närvaro av natriumhydroxid, och reaktionsprodukten kan laktoniseras ytterligare.
I det andra steget genomgår -bensyliden- -butyrolaktat en laktoniseringsreaktion för att generera 4-bensoyloxi-4-bensylidencyklohexandion. Denna reaktion uppnås genom att eliminera alkoholmolekylen, och en annan effekt av natriumhydroxid är att dekarboxylera butyrolaktsyradelen i -bensyliden- -butyrolaktat. Slutprodukten är 4-bensoyloxi-4-bensylidencyklohexandion. Dess struktur innehåller prekursorerna till två -karbolinonringar.
I steg 3 reagerar de viktigaste råvarorna i Primidone: 4-bensoyloxi-4-bensylidencyklohexandion och isomentylidenpiperidin genom katalys av fosforpentafluorid för att generera Primidon. I denna reaktionsprocess spelar isomengtylidenpiperidin en viktig roll för att främja den intracykliska kondensationsreaktionen mellan de två reaktanterna. Primidon syntetiseras genom detta steg.
Generellt sett är syntesmetoden för 2-metyl-2-butensyrametylester en av de viktiga syntesmetoderna för Primidone. Metoden realiserar syntesen av Primidone genom olika reaktioner såsom Claisen-kondensering, laktoniseringsreaktion och fosforpentafluoridkatalys. De råvaror som metoden kräver är lätta att få tag på och lätta att använda, och det är en av de viktiga metoderna för storskalig industriell produktion av Primidone.
4. Syrakatalyserad metod:
Metoden är att utföra syrakatalys i -karbolinon och ättiksyra för att erhålla Primidon. Fortsätt enligt följande:
(1) Tillsätt -karbolinon i ättiksyra, tillsätt sur katalysator och rör om tills det är helt upplöst.
(2) Tillsätt natriumkarbonat till reaktionssystemet och fortsätt omrörningen.
(3) Reaktionssystemet separerades, det fasta ämnet filtrerades och Primidonkristaller extraherades med eter.
Denna metod är enkel att använda och behöver inte använda natriumhydroxidhydrolys, men utbytet är lågt och det är inte lämpligt för storskalig produktion.
De specifika stegen i den Primidone syrakatalyserade metoden är följande:
Det första steget: framställning av metyl-2-fenyl-2-butenoat.
Syntesvägen för 2-fenyl-2-butensyrametylester är som följer:
(1) Trans-pentadiensyra och vinylmetyleter genomgår Claisen-kondensationsreaktion för att generera 2-metyl-2-butensyrametylester.
(2) I närvaro av natriumhydroxid genomgår 2-metyl-2-butensyrametylester och bensaldehyd Claisen-kondensationsreaktion för att generera 2-fenyl-2-butensyrametylester.
Claisen-kondensationsreaktionen är en klass av reaktioner som länkar samman två molekyler som innehåller aktiva metylengrupper genom bildning av kol-kolbindningar. Denna reaktion är ett av nyckelstegen i syntesen av Primidone.
Det andra steget: syntes av Primidone.
Syntesen av Primidone kräver två syrakatalyserade reaktioner. Specifika steg är följande:
(1) Först, i en miljö som innehåller en katalysator (som tetrahydrofuran eller etanol), utsätts 2-fenyl-2-butensyrametylester och bensaldehyd för en syrakatalyserad reaktion för att generera {{4} }(4-bensoyloxibensyl)-2-butensyrametylester. Denna reaktion resulterar i en syrakatalyserad kondensation av karbonylgruppen i bensaldehyd med hydroxylgruppen i metyl-2-fenyl-2-butenoat för att bilda 4-bensoyloxibensylalkoholdelen.
(2) I närvaro av samma katalysator, utför en syrakatalyserad reaktion mellan reaktionsprodukten från föregående steg och dimetylformamid för att erhålla Primidon. Denna reaktion kommer att göra att 4-bensoyloxibensylalkoholdelen i reaktionsprodukten från föregående steg kombineras med diformamid för att bilda en struktur av två -karbolinonringar.
Reaktionsmekanismen för den Primidone syrakatalyserade metoden är som följer:
Först genomgår 2-fenyl-2-butensyrametylester och bensaldehyd en syrakatalyserad Claisen-kondensationsreaktion för att generera 2-(4-bensoyloxibensyl)-2-butensyrametyl ester. Under reaktionen bildar karbonyldelen av bensaldehyd och hydroxyldelen av 2-fenyl-2-butensyrametylester en addukt i den femledade ringen och genererar samtidigt 1,{{10 }}dehydreringsprodukt, dvs ketol.
Därefter reagerar 2-(4-bensoyloxibensyl)-2-butensyrametylester och diformamid under sur katalys för att bilda Primidon. Konkreta reaktionssteg är som följer:
(1) Väteatomen i ketonalkoholen bildar en vätebindning med OH^- i katalysatorn (såsom tetrahydrofuran eller etanol), så att karbonyl och andra delar överförs utåt, vilket gör den till en bra lämnande grupp.
(2) På grundval av detta kondenseras ketonalkoholen för att bilda en tvåledad ring, och sedan sker en nukleofil additionsreaktion för att producera prekursorn för Primidon 3-(4-bensoyloxibensyl){{4} }hydroxi-2,5 - dimetyl- -karbolinon.
(3) I det sista steget inträffar ringdehydreringsreaktionen igen i prekursormolekylen av Primidone för att generera den slutliga produkten Primidone.
Sammantaget, i den syrakatalyserade syntesen av Primidone, utförs två Claisen-kondensationer sekventiellt, och kombinerar därigenom bensaldehyd och metyl-2-fenyl-2-butenoat för att bilda den molekylära prekursorn till Primidon. Denna process kräver syrakatalys för att främja reaktionen. Genom denna metod kan Primidone erhållas effektivt och enkelt, och det är en mycket använd syntetisk metod.
Kort sagt, de viktigaste metoderna för att syntetisera Primidone är -karbolinonmetoden, 2-metyl-2-butensyrametylestermetoden, syrakatalyserad metod, etc., bland vilka -karbolinonmetoden är den viktigaste och vanligaste Begagnade. Med utvecklingen av teknologin undersöker og förbättrar forskare ständigt syntesmetoden för Primidone för att öka utbytet, minska kostnaderna och ge bättre läkemedelsalternativ för klinisk behandling.