Tianeptinär ett antidepressivt läkemedel som kommer som ett vitt eller vitliknande pulver som smakar bittert. Den har god löslighet, lösligheten i vatten är 7,91 g/L, men den är olöslig i vissa organiska lösningsmedel, såsom aceton, kloroform och dimetylsulfoxid. Relativt stabil i torra och skuggade förhållanden, men mottaglig för oxidation och hydrolys i solljus och fuktiga förhållanden. Den ska förvaras i en lufttät, mörk och torr miljö. Det är ett antidepressivt läkemedel med goda fysiska egenskaper. Därför är det av stor betydelse att studera syntesen och användningen av ämnet.
Tianeptin (buspiransyra) är ett antidepressivt läkemedel som förbättrar depressiva symtom genom att modulera signalsubstanser och neuroreaktivitet. Den kan framställas genom ett antal olika syntetiska vägar, som vi beskriver i detalj nedan.
1. In situ syntesmetod:
Metoden utvecklades ursprungligen 1980 av den franske kemisten Antoine Nonclercq. I denna metod blandas lösningar av bensoesyra (en lättillgänglig förening) och tiofenkarbaldehyd och upphettas i närvaro av en bas för att bilda buspironsyra. Denna reaktion erhålls genom nukleinsyraadditionsreaktion (konjugataddition) och laktoniseringsreaktion på karbonyl av tiofenformaldehyd.
Tianeptine är ett läkemedel som används för att behandla depression. Dess in situ syntesmetod inkluderar följande tre steg:
1.1. Ftalsyra reagerar med isopropanolacetal och bildar diisopropyl o-isopropoxibensoat (DPA).
Reaktionsekvation: ftalsyra plus 2-isopropanol → diisopropyl o-isopropoxibensoat plus H2O*
Tillsätt först ftalsyra och isopropanol till reaktorn, blanda noggrant genom omrörning och upphettning. Tillsätt sedan acetalkatalysator och stabilisator, höj sedan reaktionstemperaturen till 120 grader och utför reaktionen i 4-6 timmar. Slutligen kyldes reaktionsprodukten och filtrerades.
1.2. DPA reagerar med etylenoxid för att generera 4,5,6,7-tetrahydrobenso[4,5]dioxolinyl-3,5-diisopropoxibensoesyra (THB).
Reaktionsekvation: diisopropyl o-isopropoxibensoat plus etylenoxid → 4,5,6,7-tetrahydrobenso[4,5]dioxolyl-3,5-diisopropoxifenylbensoesyra plus 2-isopropanol
Tillsätt först DPA och etylenoxid i reaktionskärlet, värm det till cirka 80 grader och fortsätt reaktionen i 5-6 timmar. Produkter kommer gradvis att bildas. Efter att reaktionen är avslutad, extraheras produkten först med isopropanol, och sedan utsätts extraktet för skiktextraktion med en viss andel vatten för att erhålla THB-produkten.
1.3. I närvaro av cyklopropanon och 6-aminokapronsyra genomgår THB acylering, karbonylreduktion och dekarboxylering för att generera Tianeptine.
Reaktionsekvation: 4,5,6,7-tetrahydrobenso[4,5]dioxolinyl-3,5-diisopropoxibensoesyra plus cyklopropanon plus 6-aminokapronsyra plus H2SO4 → Tianeptin plus CO2 plus H3PO4 plus H2O
Lägg först all THB, cyklopropanon och 6-aminokapronsyra i reaktionskärlet och tillsätt H2SO4 som katalysator. Reaktionstemperaturen ökades till 80-85 grader C, och reaktionstiden fortsatte i 6-8 timmar tills reaktionen var fullständigt fullbordad. Därefter kyls reaktionsprodukten, neutraliseras, filtreras, tvättas och torkas för att slutligen erhålla Tianeptine-produkten med hög renhet.
Sammanfattningsvis inkluderar in situ-syntesmetoden för Tianeptine flera steg såsom acetalreaktion, etylenoxidreaktion och acylering, karbonylreduktion och dekarboxyleringsreaktion. I själva beredningsprocessen är det nödvändigt att säkerställa kontroll av reaktionsförhållandena, användning av katalysatorer och rening av produkter, för att erhålla högkvalitativa Tianeptine-produkter.
2. Giacomini-syntesmetod:
Principen för denna syntes är att reagera 5-klor-tiofen-2-formylklorid med bromacetat för att generera 5-klor-2-(2-brometoxi)-tiofen. 5-Klor-2-(2-brometoxi)tiofen reageras sedan med bensoat för att producera etyl-5-klor-2-(2-metoxifenyl)-butanespironat. Denna förening hydrolyseras för att ge Tianeptin.
Giacominis syntetiska metod är en slags syntetisk väg som vanligtvis används för Tianeptine, och dess kemiska reaktionsprincip är som följer:
1. I närvaro av svavelsyra reagerar 2,5-dimetylanilin med kaliumperkarbonat för att bilda dimetylarylketon.
2. Knoevenagel-kondensationsreaktionen av dimetylarylketon och tiadiazol under katalys av svavelsyra ger 7-(2,5-dimetylfenyl)-3-tiadiazolyl-2-butensyra.
3. 7-(2,5-dimetylfenyl)-3-tiadiazolyl-2-butensyra genomgår hydreringsreduktion i närvaro av natriumborhydrid för att generera Tianeptin.
Syntetiska steg:
(1) Syntes av dimetylarylketon:
(1.1) Häll 2,5-dimetylanilin och kaliumperkarbonat i en reaktionskolv, tillsätt en liten mängd svavelsyra och rör om för att blanda.
(1.2) Tillsätt en stor mängd svavelsyra och reagera i 2 timmar under temperaturkontroll. Reaktionstemperaturen bör hållas vid cirka 0 grader till 5 grader. Efter reaktionen erhölls en gräsgrön fällning genom filtrering.
(1.3) Fällningen sattes till kloroform och omkristalliserades med etanol för att erhålla vita nålliknande kristaller. Efter filtrering och torkning erhölls produkten dimetylarylketon.
(2) Syntes av 7-(2,5-dimetylfenyl)-3-tiadiazolyl-2-butensyra:
(2.1) Tillsätt dimetylarylketon och tiadiazol till cyklohexan och rör om för att blanda.
(2.2) Tillsätt en stor mängd svavelsyra och reagera vid 40 grader i 30 minuter. Efter reaktionen, kyld till rumstemperatur, tillsattes bromering separat och reagerade igen vid 40 grader under 1 timme. Efter att reaktionen var fullbordad erhölls ett rött natriumkarbonatskikt.
(2.3) Det röda natriumkarbonatskiktet filtrerades bort för att erhålla produkten av 7-(2,5-dimetylfenyl)-3-tiadiazolyl-2-butensyra.
(3) Syntes av Tianeptin:
(3.1) Tillsätt 7-(2,5-dimetylfenyl)-3-tiadiazolyl-2-butensyra och natriumborhydrid i etanol och rör om för att blanda.
(3.2) Vid rumstemperatur tillsattes diklormetan långsamt droppvis till reaktionslösningen under konstant omrörning och fick reagera i 2 timmar. Uppvärmningen bör fortsätta under processen för att säkerställa att reaktionen fortskrider.
(3.3) Efter att reaktionen är fullbordad tillsätts utspädd saltsyra droppvis till pH 2. Det organiska skiktet extraherades med n-hexan, och extraktionsprocessen upprepades flera gånger för att avlägsna föroreningar. Därefter avlägsnas lösningsmedlet genom filtrering för att erhålla produkten av Tianeptine.
3. Lundbeck-rutt:
Utgångsmaterialet för Lundbeck-rutten är 2-(4-fluorfenyl)propansyra, som syntetiseras genom acylerings- och omlagringsreaktioner till 5-metyl-2-(4- fluorfenyl)-4-fenyl-Etyl-4,5-dihydrotiofen-3-karboxylat. Därefter hydreras detta etylkarboxylat för att ge etyl 5-metyl-2-(4-fluorfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydrotiofen{{16 }}hydroxiacetat. Detta etylglykolat genomgår cyklisering under alkaliska förhållanden för att producera Tianeptin.
4. Alexander McClay Williams:
Denna metod är baserad på karbonyleringsreaktioner. Först genomgår 1,4-butandioldipropionat och 3-amino-5-bromtiofen en kondensationsreaktion i närvaro av DMF. Därefter acyleras föreningen erhållen efter avskyddning med bensoesyra i närvaro av kaliumkarbonat. Slutligen genomgår denna produkt hydrolys och laktonisering under alkaliska förhållanden för att ge Tianeptin.
5. Rao S. Rapakas syntesmetod:
I denna metod reagerar 5-bromo-2-orange tiofen med sulfonylklorid för att generera 5-bromo-2-sulfonylklortiofen. Denna förening reageras sedan med bensoesyra i DMF för att ge 5-bensoyloxi-2-sulfonylklortiofen. Det reageras sedan med etylendiamin vid hög temperatur för att bilda natriumsaltet av Tianeptine.
Sammanfatta:
Tianeptine är ett potent antidepressivt läkemedel som används flitigt över hela världen. De fem syntetiska metoderna som introducerats ovan har olika källor till mellanprodukter och reaktionsbetingelser, var och en med sina egna fördelar och nackdelar. Bland dem har in-situ syntesmetoden enkla reaktioner och lätta att få tag på råvaror; Lundbecksträckans medelkvalitet är relativt hög, skörden är låg och en stor mängd avfall genereras; den största svårigheten med Alexander McClay Williams syntesväg ligger i reaktionen i flera steg; syntesmetoden av Rao S. Rapaka. Kvaliteten på intermediärer är högre och kräver noggrann förberedelse, medan Giaco Mni-metoden är mer komplicerad, men kan ge högre avkastning.