Bensimidazolär en viktig heterocyklisk kväveförening, som har ett brett utbud av biologiska aktiviteter och farmaceutiska tillämpningar. I organisk syntes inkluderar de syntetiska metoderna för Benzimidazol huvudsakligen följande:
1. Diazo-metod:
Diazoniummetoden är en av de traditionella metoderna för framställning av bensimidazol. Som visas i figuren nedan, reagera först nitrobensen med aldehyder eller ketoner för att generera acyl-innehållande diazoföreningar, och använd sedan kopparkatalysatorer för Kanaiji-kopplingsreaktioner för att generera Benzimidazol.
Framställningen av Benzimidazol med diazoniummetoden är besvärlig, har höga krav på lösningsmedel och reaktionsförhållandena är relativt hårda, så det är i allmänhet inte lämpligt för industriell produktion och storskalig syntes.
Följande är de experimentella stegen för diazoniumsyntesen av Benzimidazol:
Steg 1: Beredning av nitritsalt av anilin:
Ta en lämplig mängd anilin (1 mmol) och tillsätt den till 10 mL isättika och 5 mL vatten, tillsätt sedan långsamt natriumnitrit (1 mmol) till lösningen. Efter omrörning i 5 minuter, placera den i ett vattenbad vid 0 grader för att kontrollera temperaturen. Under reaktionen bör reaktanterna hållas under 0 grader. Att kontrollera temperaturen på reaktanterna är kritisk eftersom nitrit är instabilt och lätt sönderdelas. Efter att reaktionen når en tillfredsställande nivå, bör nitrit av anilin användas i nästa reaktion omedelbart.
Steg 2: Beredning av bensen-1,2-diazoniumsalt:
Bensen{{0}},2-dion (1 mmol) löstes i en lösning av natriumhydroxid (1 mmol). Tillsätt sedan nitrit framställt med anilin och reagera vid 0 grad i 2-3 timmar tills reaktionen är klar. Under reaktionen bör temperaturen kontrolleras under 0 grader. Efter reaktionen bildar den resulterande produkten ett fast ämne vars struktur kan bestämmas spektroskopiskt.
Steg 3: Beredning av Benzimidazol:
Ta bensen{{0}},2-diazoniumsalt (1 mmol), tillsätt dietyltioacetat (2 mmol), rör om och reagera vid 0 grader i 2-3 timmar tills reaktionen är komplett. Efter att reaktionen var fullbordad sattes reaktionslösningen droppvis till kallt vatten för att bilda en fällning. Efter behandling med utspädd syra extraherades produkten med kloroform och fällningen torkades över Na2S04. Strukturen hos den erhållna produkten kan analyseras med NMR-spektroskopi.
2. Metod med organiska lösningsmedel:
Metoden med organiska lösningsmedel är en ekonomisk och bekväm metod för syntes av bensimidazol. Först kondenseras ftalsyra och aminofenol med värme för att generera 1,2-fenylendiamin (dvs o-fenylendiamin), och reageras sedan genom upphettning i ett organiskt lösningsmedel för att erhålla bensimidazol. Metoden kräver inte alltför många katalysatorer och reaktionsbetingelser och har enkel drift och högt utbyte.
steg:
(1) Krossa 2-aminobensonzimidazol:
Tillsätt 2-aminobenzonezimidazol i kulkvarnen och utför kulmalning tillsammans med kulfräskroppen och kulmalningsmediet tills det är jämnt pulveriserat för att erhålla pulver i mikronstorlek. Syftet med krossningen är att öka den specifika ytan av 2-aminobenzonezimidazol, vilket är fördelaktigt för den efterföljande reaktionen.
(2) Acyleringsreaktion:
Tillsätt den pulveriserade 2-aminobensonzimidazolen och karboxylsyra- eller anhydridreagensen i reaktionskärlet i en viss proportion, släpp in en inert gas (som kväve) och starta acyleringsreaktionen vid en viss temperatur. De specifika reaktionsbetingelserna varierar med olika reagens och lösningsmedel. I allmänhet är reaktionstemperaturen mellan 70-120 grader C, och reaktionstiden är 4-24 timmar.
(3) Alkalisk boost:
Efter reaktionen, tillsätt en viss mängd alkali (såsom natriumsulfat, natriumhydroxid, etc.) för att främja fullbordandet av reaktionen. Mängden tillsatt bas är i allmänhet 1-2 gånger massan av karboxylsyra- eller anhydridreagenset, och reaktionstiden är 10-30 minuter.
(4) Separation och rening:
Reaktionsblandningen hälldes i en separertratt, sköljdes med vatten och andra lösningsmedel för att erhålla en mjölkvit mellanprodukt. Mellanprodukten överfördes till en rotationsindunstare och lösningsmedlet avlägsnades genom reglering av temperaturen och vakuumet för att erhålla en preliminär renad produkt. Slutligen kan produkten torkas i en exsickator för att erhålla Benzimidazolprodukten.
Generellt sett är processen för framställning av bensimidazol baserad på metoden med organiska lösningsmedel relativt enkel, men uppmärksamhet bör ägnas åt valet av reaktionsbetingelser och reningen av mellanprodukter under reaktionen. Genom upprepade tester och optimering kan bensimidazol med hög renhet erhållas.
3. Zinkkloridmetod:
Zinkkloridmetoden är också en viktig metod för framställning av Benzimidazol. Genom att reagera halobensen med urea, genereras 2-halofenylurea och sedan genomgår en substitutionsreaktion med en zinkkloridkatalysator för att generera Benzimidazol. Zinkkloridkatalysator spelar en viktig roll i denna reaktion, vilket kan öka reaktionshastigheten och utbytet.
Stegen för zinkkloridmetoden är följande:
3.1. Förbehandling: Samla in nödvändiga råvaror och reagenser. De huvudsakliga råvarorna för syntesen av Benzimidazol är 1,2-fenylendiamin och acetylämnen. Dessutom krävs reagens som natriumkarbonat, zinkklorid och etanol.
3.2. Förbered reaktanter: lös först fenylendiamin i 10 mL etanol och rör om tills det är helt upplöst. Därefter tillsattes 37% HCl därtill och omrördes. Tillsätt tillräckligt med natriumkarbonat för att justera reaktionssystemets pH till ungefär 7-8 och tillsätt sedan etanol.
3.3. Tillsätt zinkklorid: Lös zinkklorid i en lämplig mängd etanol och tillsätt sedan långsamt till reaktanten under omrörning. Temperaturen på reaktionsmassan hölls så att den inte översteg 30 grader efter tillsatsen.
3.4. Reaktion: Rör om reaktanten vid rumstemperatur i 3-6 timmar tills produkten har bildats. Under reaktionen kan en liten mängd väteklorid genereras, som måste avlägsnas i tid.
3.5. Utvinning av produkten: efter att reaktionen är avslutad filtreras reaktionslösningen genom filterpapper och en fast produkt erhålls efter filtrering. Produkten återupplöstes med 10 ml etanol och avfärgades med aktivt kol för att erhålla en ren produkt.
3.6. Produkttester: testning av produktens renhet, struktur och fysikaliska egenskaper, såsom mätning av dess smältpunkt, spektrum och andra egenskaper, för att avgöra om produkten uppfyller kraven. I verklig drift är det nödvändigt att optimera reaktionsbetingelserna, inklusive reaktionstemperatur, reaktionstid, reagensmängd och andra faktorer, för att uppnå bättre reaktionseffekt och produktutbyte.
I Benzimidazol-zinkkloridmetoden fungerar zinkklorid som en katalysator för att hjälpa kondensationsreaktionen av anilin och acetylföreningar. Bensimidazolen som produceras med metoden har hög finhet, kontrollerbarhet och hög effektivitet, och är en av de viktiga syntesmetoderna för bensimidazol.
4. Metallkatalysmetod:
Den metallkatalyserade metoden är en av de framväxande metoderna för framställning av bensimidazol, och de vanligen använda metallkatalysatorerna inkluderar palladium, koppar, järn och liknande. Bland dem används palladiumkatalysator i stor utsträckning vid framställning av bensimidazol. Den specifika metoden är att reaktanter som p-fenylendiamin och aromatisk acylmyrsyra tillsätts i reaktionssystemet, och Benzimidazolen genereras genom oxidationsreaktionen av palladiumkatalysatorn.
4.1. Nickel katalytisk metod:
Syntesen av bensimidazol med användning av nickelkatalysator realiseras genom CN-korskopplingsreaktionen av aromatiska aminer genom karbonylintermediärer. Följande är de specifika syntesstegen:
Steg 1: Under basiska betingelser framställs aromatiska aminhydroxider och omvandlas till aromatiska amindonatorer. I reaktionen är det nödvändigt att använda ett metallreduktionsmedel (såsom Zn) för att reducera kväveatomen i den aromatiska aminen.
Steg 2: Donatorn och karbenen (CHCl3/TMF/Ni) sattes till reaktionen och katalysatorn reducerades till Ni(0) med Ni(CO)4 för att bilda en karbonylmellanprodukt, som bildades av additionsreaktion med karben.
Steg 3: Under tillstånd av uppvärmning och omrörning bildar mellanprodukten motsvarande förening av Benzimidazol genom intern protonöverföring, och produkten kan renas genom vattenextraktion och kolonnkromatografi.
4.2. Palladiumkatalyserad metod:
Att använda palladiumkatalysator för att syntetisera Benzimidazol är en metod med hög selektivitet, högt utbyte och snabb reaktionshastighet. Stegen för denna metod är följande:
Steg 1: Kondensationsreaktion av anilin och aromatisk syra (eller funktionaliserad arylhalogenid) under basiska betingelser för att generera aromatisk syrabensamid.
Steg 2: tillsats av en palladiumkatalysator och en alkalisk substans för att få den aromatiska syrabensamiden att genomgå en dehydreringsreaktion för att bilda en aromatisk amid, och reagera sedan med en aldehyd eller en keton för att generera en mellanprodukt som innehåller NC- och CC-bindningar.
Steg 3: Mellanprodukten reduceras sedan katalytiskt med en palladiumkatalysator för att bilda motsvarande produkt av Benzimidazol.
Sammanfattningsvis har den metallkatalyserade syntesen av Benzimidazol många fördelar, såsom god specificitet, hög effektivitet, ekonomi och enkel drift. Den här artikeln beskriver de två vanligaste metoderna för syntes av Benzimidazol: nickelkatalyserad och palladiumkatalyserad. Speciellt palladiumkatalysmetoden har använts i stor utsträckning vid industriell produktion av Benzimidazol på grund av dess fördelar med hög selektivitet, snabb reaktionshastighet och enkel drift.
Dessutom finns det några andra syntetiska metoder, såsom kondensationsreaktionen av naftalen och urea för att generera bensimidazol och liknande. Generellt sett finns det olika syntetiska metoder för Benzimidazol, och en lämplig metod kan väljas enligt olika reaktionsbetingelser och reaktionssystem.