Vad är indikationen på Pasireotid?

Pasireotid är en ny somatostatinanalog som har fått stor uppmärksamhet inom endokrinologiområdet för sina unika farmakologiska egenskaper och potentiella terapeutiska tillämpningar. Som en syntetisk cyklohexapeptid utövar Pasireotid sina effekter genom att binda till och aktivera somatostatinreceptorer (SSTR) i olika vävnader i hela kroppen. Det här blogginlägget kommer att utforska produktens huvudindikationer, med fokus på dess användning vid behandling av Cushings sjukdom, akromegali och neuroendokrina tumörer.

En adrenokortikotrop kemikalie (ACTH)-avgivande hypofysadenom orsakar överdriven kortisolutsläpp vid Cushings sjukdom, ett ovanligt endokrin problem. Många biverkningar, till exempel viktökning, trötthet, muskelbrist, högt blodtryck och metabola oregelbundenheter, beror på de höjda kortisolnivåerna. Det har dykt upp som ett lovande alternativ för behandling av Cushings sjukdom, särskilt för patienter som har misslyckats eller inte är berättigade till medicinsk behandling.

Rimligheten hos produkten vid Cushings sjukdom har visats i ett par kliniska grunder. I en pivotal fas III-studie överträffade den placebo genom att signifikant sänka nivåerna av urinfritt kortisol (UFC), en avgörande indikator på sjukdomsaktivitet. 162 patienter med stadig eller upprepad Cushings sjukdom efter ett medicinskt ingrepp eller en gång till patienter för vilka medicinska ingrepp inte föreslagits kom ihåg för granskningen. Varje patient fick antingen 600 mg eller 900 mg pasireotid två gånger dagligen eller placebo. Efter ett halvår uppnådde 15 % av patienterna i Pasireotide 600 ug-paketet och 26 % i 900 ug-paketet UFC-normalisering, vilket skilde sig från 0 % i det falska behandlingspaketet.

Pasireotides långsiktiga effektivitet och säkerhet vid Cushings sjukdom har varit föremål för förlängningsstudier. I en 5-års uppföljningsstudie av fas III-studien, uppnådde 35 % av Pasireotid-behandlade patienter ihållande UFC-normalisering, med en mediantid till första UFC-normalisering på 5,5 månader. Fokus visade också betydande förbättringar av kliniska tecken och symtom på Cushings sjukdom, såsom viktminskning, lägre blodtryck och ökad personlig tillfredsställelse.

Produkten kan på ett värdefullt sätt påverka Cushings sjukdomsrelaterade metabola och kardiovaskulära förvecklingar, trots dess omedelbara inverkan på kortisolutsläpp. Overflow kortisol kan framkalla insulinresistens, dyslipidemi och utökad kardiovaskulär insats. Genom att normalisera kortisolnivåerna kan det hjälpa till att ytterligare skapa glukosassimilering, lipidprofiler och kardiovaskulärt välstånd hos patienter med Cushings sjukdom.

Produktens höga förkärlek för somatostatinreceptor subtyp 5 (SSTR5), som exceptionellt kommuniceras i ACTH-avgivande hypofysadenom, tros vara den komponent genom vilken den är kraftfull vid Cushings sjukdom. Den erbjuder ett specifikt tillvägagångssätt för att hantera detta svåra tillstånd genom att fokusera specifikt på SSTR5, som har förmågan att allvarligt kväva ACTH-utsläpp och standardisera kortisolnivåer.

Det är grundläggande att observera att även om det är ett starkt behandlingsbeslut för Cushings kontaminering, kanske det inte är lämpligt för alla patienter. Den mest allmänt uppfattade fördröjda konsekvensen relaterad till Pasireotid är hyperglykemi, som inträffar med tanke på dess hämmande effekt på insulinfrisättning. Under produktbehandling kan noggrann övervakning av blodsockernivåer och lämpliga administreringsprocedurer, såsom att byta portioner eller påbörja antidiabetiska läkemedel, vara nödvändigt.

Sammanfattningsvis,Pasireotidhar visat betydande effekt vid behandling av Cushings sjukdom, vilket ger patienter som har misslyckats eller inte är berättigade till medicinsk behandling med ett viktigt alternativ. Dess tilldelade rörelseinstrument, förmedlat genom SSTR5-start, överväger solid förklädnad av ACTH-frisättning och normalisering av kortisolnivåer. Även om administrering av Pasireotid-inducerad hyperglykemi kräver noggrant övervägande, är dess långsiktiga fördelar för att förbättra kliniska resultat och ge patienter med Cushings sjukdom personlig tillfredsställelse djupt rotade.

Exorbitant utvecklingskemikalie (GH) emission, vanligtvis orsakad av ett GH-spridande hypofysadenom, är ett intressant endokrint problem som kallas akomegali. Akromegaliens varumärkeshöjdpunkter, som större händer och fötter, grövre ansiktselement och viktiga besvär som diabetes och hjärt- och kärlinfektioner, uppnås genom den utökade skapandet av insulinliknande framstegsfaktor 1 (IGF-1). tittat på som en potentiell behandling för akromegali, särskilt för individer som inte kan ta eller är överdrivet känsliga för standard somatostatinanaloger som oktreotid och lanreotid.

Produktens effektivitet vid behandling av akromegali har utvärderats i ett antal kliniska prövningar. Det kontrasterades mot fortsatt behandling med oktreotid eller lanreotid hos patienter med bristfälligt kontrollerad akromegali i PAOLA-studien i steg III. 198 patienter kom ihåg för granskningen som hade varit på oktreotid eller lanreotid någonstans runt ett halvt år men som inte hade uppnått biokemisk kontroll (GH-nivåer under 2,5 g/L och typiska IGF-1-nivåer). Patienterna randomiserades för att få antingen Pasireotid 40 mg eller 60 mg månad till månad eller fortsatte med behandling med oktreotid eller lanreotid vid det mest signifikanta genomgående segmentet.

Efter ett halvår uppnåddes biokemisk kontroll hos 15,4 % av patienterna i Pasireotide 40 mg-paketet och 20,0 % i 60 mg-förpackningen, vilket avviker från 0 % i den kraftfulla benchmark-gruppen . Den visade på liknande sätt gigantiska minskningar i GH- och IGF-1-nivåer, såväl som omdesigner av akromegaliefterverkningar och individuella uppfyllelseåtgärder. Pasireotides överlägsna livsduglighet jämfört med behandling med oktreotid eller lanreotid och dess verkliga potential som ett viktigt återställande alternativ för patienter med otillräckligt kontrollerad akromegali stöds av dess överlägsna livsduglighet.

PasireotidDen bredare bindningsprofilen för somatostatinreceptorer än andra somatostatinanaloger anses vara orsaken till dess effektivitet vid akromegali. Även om oktreotid och lanreotid på en mycket grundläggande nivå binder till somatostatinreceptorsubtyp 2 (SSTR2), visar den hög preferens för SSTR1 , SSTR2, SSTR3 och SSTR5. medan oktreotid och lanreotid binder till SSTR2 på en grundläggande nivå. Dess ökade livskraft för att undertrycka GH- och IGF-1-nivåer, såväl som dess förmåga att övervinna resistens mot SSTR2-utsedda behandlingar, kan underlättas av dess omfattande receptorbegränsande profil.

Förutom dess effekter på hormonutsöndringen kan det också ha direkta antiproliferativa effekter på hypofystumörceller. Det är möjligt att aktiveringen av flera receptorsubtyper av somatostatinreceptorer, som är kända för att reglera cellproliferation och apoptos, är anledningen till att den kan kontrollera tumörtillväxt och möjligen minska tumörstorleken hos vissa patienter med akromegali.

Men när det används för att behandla akromegali är det viktigt att tänka på de möjliga biverkningarna. Liksom när det användes för att behandla Cushings sjukdom, är den mest uppenbara biverkningen en ökad risk för diabetes mellitus och hyperglykemi. Detta är accepterat att vara ett direkt resultat av Pasireotides hämmande effekt på insulinutflödet, med hjälp av dess höga benägenhet för SSTR5 som ges på pankreatiska betaceller. För att framgångsrikt kunna behandla akromegali med produkten är det viktigt att noggrant övervaka blodsockernivåerna och använda lämpliga hanteringsstrategier.

Sammanfattningsvis kan det vara ett starkt behandlingsbeslut för organiseringen av akromegali, särskilt hos patienter som inte har uppnått välsmakande kontroll med vanliga somatostatinanaloger. Dess förbättrade livskraft när det gäller att kväva GH- och IGF-1-nivåer och kontrollera cancerutvecklingen kan förbättras av dess utökade somatostatinreceptorbegränsande profil och potentiella antiproliferativa effekter. Pasireotides ökade risk för hyperglykemi måste dock övervägas noggrant och hanteras för att förbättra patientresultaten.

Neuroendokrina tumörer, eller NET, är en mängd olika neoplasmer som härrör från neuroendokrina celler som finns i hela kroppen. Många biverkningar och kliniska störningar kan bero på dessa tillväxters förmåga att släppa ut olika kemikalier och peptider. Somatostatinanaloger har använts i stor utsträckning för att kontrollera symtom och stoppa tumörtillväxt i NET. På grund av dess distinkta receptorbindningsprofil och farmakologiska egenskaper har det framstått som ett potentiellt behandlingsalternativ för NET.

Olika kliniska förberedelser spelar analyserad produkts roll i behandlingen av NET. Patienter med banbrytande NET som hade upplevt sjukdomsrörelser eller olämplig skada på standardportion av oktreotid utvärderades i en steg II granskning för produkt. Tumörkontrollfrekvensen efter sex månader, vilket definierades som fullständigt svar, partiellt svar eller stabil sjukdom, var den primära effektmåttet. Patienterna tog 600 mg eller 900 mg Pasireotid två gånger om dagen. Granskningen visade hur den kunde användas för att behandla framskridna NET med en cancerkontrolltakt på 81 % och en medelrörelsefri uthållighet på 11 månader.

Det är möjligt att produktens effektivitet i NET är relaterad till dess breda bindningsprofil för somatostatinreceptorer och dess höga affinitet för SSTR1, SSTR2, SSTR3 och SSTR5. produktens vanliga antiproliferativa och antisekretoriska effekter kan bero på dess förmåga att fokusera på många somatostatinreceptorsubtyper i många NET i motsats till mer specifika somatostatinanaloger.

Förutom dess omedelbara effekter på cancerceller kan den också ha immunmodulerande och anti-angiogena egenskaper, vilket bidrar till dess antitumöreffekt. Pasireotides ordning av somatostatinreceptorer, som finns på olika säkra celler, kan förändra resistenta svar och motverka utvecklingsstörningar. Genom att hämma produktionen av vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF), en viktig mediator för tumörangiogenes, har det också visat sig minska tumörtillväxt och metastasering.

Det kan användas på andra sätt än på liknande sätt som en ensam specialist för att behandla NET. Kombinationsterapistrategier som involverar produkten och andra riktade medel, såsom everolimus, en mTOR-hämmare eller bevacizumab, en anti-VEGF-antikropp, har visat lovande resultat i prekliniska studier. Dessa metoder har för närvarande undersökts i kliniska förberedelser. För att uppnå synergistiska antitumöreffekter och besegra potentiella oppositionskomponenter, planerar dessa mixmetoder att utnyttja de korrelativa aktivitetssystemen hos olika specialister.

Hur som helst, användningen av produkten i behandlingen av NET är inte utan utmaningar. Liksom med andra indikationer är den mest uppenbara biverkningen en ökad risk för diabetes mellitus och hyperglykemi. Detta är särskilt viktigt för patienter med NET eftersom dessa cancerformer ofta orsakar svårigheter att smälta glukos och ökad insulinresistens. Noggrann blodsockerövervakning, val av rätt patienter och proaktiva hanteringsstrategier är avgörande för att minimera effekterna av Pasireotid-inducerad hyperglykemi hos NET-patienter.

Dessutom har doseringen och schemat för den produkt som fungerar bäst för att behandla NET ännu inte helt fastställts. Långtidsverkande planer för det utvecklades för att ta hänsyn till mindre frekvent organisation och arbetade på ihållande boende, medan steg II-genomgången använde dosering två gånger dagligen. Ytterligare utredning behövs av dessa definitioners långsiktiga lönsamhet och hälsa i förhållande till NET-behandling.

Allt som allt,Pasireotidär ett potentiellt behandlingsval för patienter med banbrytande eller måttlig sjukdom eftersom det har uppvisat garanti vid behandling av neuroendokrina utväxter. Dess många verkningsmekanismer, inklusive dess antiproliferativa, antisekretoriska, immunmodulerande och anti-angiogena effekter, såväl som dess omfattande bindningsprofil för somatostatinreceptorer, kan förklara dess effektivitet i denna miljö. Oavsett vilket kräver den bästa användningen av produkten i organisationen av NET, inklusive patientsäkerhet, doseringsprocedurer och mixflyttningar, ytterligare kliniskt stöd. Vid behandling av patienter med NET fortsätter kontroll av Pasireotid-inducerad hyperglykemi att vara ett viktigt koncept.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). En 12-månads fas 3-studie av pasireotid vid Cushings sjukdom. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Långtidsbehandling av Cushings sjukdom med pasireotid: 5-årsresultat från en öppen förlängningsstudie av en fas III-studie. Endocrine, 57(1), 156-165.

3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pasireotid kontra fortsatt behandling med oktreotid eller lanreotid hos patienter med otillräckligt kontrollerad akromegali (PAOLA): en randomiserad fas 3-studie. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

4. Kvols, LK, Oberg, KE, O'Dorisio, TM, Mohideen, P., de Herder, WW, Arnold, R., ... & Pless, M. (2012). Pasireotid (SOM230) visar effekt och tolerabilitet vid behandling av patienter med avancerade neuroendokrina tumörer som är refraktära eller resistenta mot oktreotid LAR: resultat från en fas II-studie. Endokrinrelaterad cancer, 19(5), 657-666.

5. Wolin, EM, Jarzab, B., Eriksson, B., Walter, T., Toumpanakis, C., Morse, MA, ... & Öberg, K. (2015). Fas III-studie av långtidsverkande frisättning av pasireotid hos patienter med metastaserande neuroendokrina tumörer och karcinoida symtom som är motståndskraftiga mot tillgängliga somatostatinanaloger. Drug Design, Development and Therapy, 9, 5075.

6. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). Fas II klinisk prövning av långtidsverkande frisättning av pasireotid hos patienter med metastaserande neuroendokrina tumörer. Endokrinrelaterad cancer, 22(1), 1-9.

7. Silverstein, JM (2016). Hyperglykemi inducerad av pasireotid hos patienter med Cushings sjukdom eller akromegali. Hypofysen, 19(5), 536-543.

8. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Pasireotid: en ny behandling för patienter med akromegali. Läkemedelsdesign, utveckling och terapi, 8, 227-239.

9. Schmid, HA, & Schoeffter, P. (2004). Funktionell aktivitet av multiligandanalogen SOM230 vid humana rekombinanta somatostatinreceptorsubtyper stödjer dess användbarhet i neuroendokrina tumörer. Neuroendocrinology, 80(Suppl. 1), 47-50.

10. Mohamed, A., Blanchard, MP, Albertelli, M., Barbieri, F., Brue, T., Niccoli, P., ... & Delpero, JR (2014). Pasireotid och oktreotid antiproliferativa effekter och sst2-handel i humana pankreatiska neuroendokrina tumörkulturer. Endokrinrelaterad cancer, 21(5), 691-704.