Abstrakt
Kolesterolmetabolism spelar en avgörande roll i funktionen och polariseringen av makrofager, en heterogen population av immunceller med olika roller i cancerprogression. Den här artikeln utforskar den nuvarande förståelsen av hur kolesterolmetabolism reglerar makrofagmedierade antitumörsvar, och lyfter fram potentiella terapeutiska strategier.
 |
 |
Introduktion
Kolesterolmetabolism är en komplex biologisk process som involverar syntes, transport, lagring och nedbrytning av kolesterol i kroppen. Kolesterol är en essentiell lipidmolekyl som fungerar som en strukturell komponent i cellmembranen och är en prekursor för syntesen av olika hormoner, gallsyror och vitamin D.
Majoriteten av kolesterolet i kroppen syntetiseras i levern och tarmen, där levern är den primära platsen för syntesen. Syntesen av kolesterol börjar med omvandlingen av acetyl-CoA, en biprodukt från cellulär metabolism, till 3-hydroxi-3-metylglutaryl-CoA (HMG-CoA). Denna reaktion katalyseras av enzymet HMG-CoA-reduktas, som är ett nyckelregulatoriskt enzym i kolesterolsyntesen.
När det väl har syntetiserats, transporteras kolesterol genom hela kroppen i lipoproteinpartiklar. Huvudklasserna av lipoproteiner är högdensitetslipoprotein (HDL), lågdensitetslipoprotein (LDL) och mycket lågdensitetslipoprotein (VLDL). HDL-partiklar transporterar kolesterol från vävnader tillbaka till levern för utsöndring, medan LDL- och VLDL-partiklar transporterar kolesterol från levern till vävnader.
 |
 |
Kolesterolmetabolism i makrofager
Makrofager är beroende av kolesterol för membranbiogenes, signalering och cytokinproduktion. Kolesterol kan syntetiseras endogent eller förvärvas från omgivningen genom scavenger-receptorer. Balansen mellan kolesterolsyntes och efflux regleras hårt av olika enzymer och transportörer, inklusive 3-hydroxi-3-metylglutaryl-CoA-reduktas (HMGCR) och ATP-bindande kassetttransportörer (ABC).
Kolesterolmetabolismens roll i makrofagpolarisering
Makrofager polarisering mot en M1 (klassiskt aktiverad) eller M2 (alternativt aktiverad) fenotyp påverkas av kolesterolmetabolism. M1-makrofager, kännetecknade av hög proinflammatorisk cytokinproduktion, kräver kolesterol för optimal funktion. Omvänt är M2-makrofager, som främjar tumörtillväxt och angiogenes, associerade med ökad kolesterollagring.
Kolesterolmetabolism och makrofagmedierade antitumörsvar
Ackumulerande bevis tyder på att modulering av kolesterolmetabolism kan skeva makrofagpolarisering mot en antitumörfenotyp. Till exempel främjar inhibering av kolesterolsyntes genom HMGCR-hämmare M1-polarisering och förbättrar makrofagmedierad tumördöd. Omvänt stimulerar kolesterolutflödet genom att uppreglera ABC-transportörer M2-polarisering och tumörprogression.
Terapeutiska strategier inriktade på kolesterolmetabolism
Flera terapeutiska strategier inriktade på kolesterolmetabolism i makrofager undersöks för cancerbehandling. Dessa inkluderar användningen av HMGCR-hämmare för att främja antitumör-M1-polarisering, såväl som utvecklingen av nya läkemedel som stimulerar kolesterolutflöde och hämmar tumörfrämjande M2-polarisering.
Senaste forskning
Den 19 april publicerade Wang Hongyans forskargrupp vid Center for Excellence in Molecular Cell Science, Chinese Academy of Sciences, i samarbete med Shanghai University, Fudan University och Shanghai Jiao Tong University, en onlineuppsats med titeln 25-Hydroxycholesterol regulates lysosom AMP-kinasaktivering och metabolism i immunitet. Forskningsuppsats om omprogrammering för att utbilda immunsuppressiva makrofager. Denna studie upptäckte nyckelkolesterolmetabolismenzymet CH25H och metaboliten 25-HC som hämmar inflammatorisk makrofagaktivering, vilket ger ett nytt metaboliskt mål för tumörimmunterapi riktad mot makrofager, och föreslår en metod för att omprogrammera kolesterolmetabolismen för att reglera medfödd immunitet. fått nya insikter.
Som svar på patogen mikrobiell infektion kan makrofager utsöndra pro-inflammatoriska cytokiner och interferoner för att eliminera patogener. De kan svara på stimuleringen av tumörmikromiljön eller cytokinet IL-4/IL-13 och uttrycka antiinflammatoriska cytokiner och arginas (Arg1) för att konsumera arginin i mikromiljön och blockera T-cellsproliferation och tumör dödande funktioner. Kolesterolmetaboliter är viktiga komponenter i cellmembran och organellmembran och kan reglera cellproliferation, migration, inflammation och andra funktioner, medan kolesterolrubbningar är förknippade med en mängd olika sjukdomar. Tidigare har studier visat att ackumulering av 7-dehydrokolesterol kan främja produktionen av typ I-interferon, vilket är motsatt funktionen av kolesterolhämmande interferon. Kolesterol oxideras för att producera 25-hydroxikolesterol (25-HC); i sin tur oxideras 25-HC för att producera 7a,25-hydroxikolesterol. 25-HC och 7a,25-hydroxikolesterol är förhöjda i det perifera blodet hos patienter med den autoimmuna sjukdomen systemisk lupus erythematosus (SLE). 7a,25-hydroxikolesterol minskar uppkomsten av SLE genom att binda till och aktivera den G-proteinkopplade receptorn EBI2 på ytan av makrofager, vilket hämmar uttrycket av olika kemokiner och inflammatoriska faktorer. Hur kolesterolmetabolismen reglerar de immunsuppressiva funktionerna och molekylära mekanismerna hos tumörassocierade makrofager (TAM) är dock oklart.
Teamet använde tre typer av immunsuppressiva makrofager, nämligen M2-makrofager stimulerade av cytokinerna IL-4 och IL-13, makrofager inkuberade i konditionerat medium av levercancercellinjen Hepa1-6 och solid tumör vävnader. De sorterade TAM:erna screenades för expressionsnivåer av kolesterolmetabolismenzymer, och det visade sig att kolesterol 25-hydroxylas (CH25H) inducerades att uttryckas i hög grad. Tidigare studier har bekräftat att infektion främjar det höga uttrycket av CH25H och oxiderar kolesterol till 25-HC, vilket blockerar viruset från att invadera värdceller genom membranfusion. Denna studie fann ökade nivåer av oxysterol 25-HC i M2-makrofager, TAM och tumörvävnader. Genom att analysera publicerade data fann scRNA-seq att CH25H uttrycks i hög grad i MARCO+TAM eller LYVE1+TAM i en mängd olika solida tumörvävnader och är negativt korrelerad med tumörpatienters prognos.
Vidare har studier funnit att mjölksyra i tumörmikromiljön kan inducera Ch25h och cytokinet IL-4/IL-13 reglerar Ch25h-transkription genom transkriptionsfaktorn STAT6. Den ackumulerade 25-HC ackumuleras i makrofaglysosomer och tävlar med kolesterol för att binda till det lysosomlokaliserade signalproteinet GPR155 för att hämma mTORC1-aktivering. Genom att förstärka aktiveringen av AMPKa, fosforyleras transkriptionsfaktorn STAT6 vid serin 564 för att förbättra transkriptionsaktiviteten av STAT6 och främja makrofager att producera mer Arg1 och antiinflammatoriska faktorer. I makrofager kan utslag av Ch25h vända den immunsuppressiva funktionen hos TAM och blockera utvecklingen av olika subkutana tumörer, åtföljd av förbättrad T-cellsinfiltration och aktivering och högt uttryck av immunkontrollpunkten PD-1 i tumörvävnader. Därför kan kombinationen av anti-PD1 monoklonala antikroppar förstärka antitumöreffekten.
Sammanfattningsvis främjar inriktning av kolesteroloxidas CH25H omvandlingen av "kalla tumörer" till "heta tumörer" och kombinerar immunkontrollpunkter för att förbättra tumörimmunitetens effektivitet. Teamet föreslog konceptet att lokalisera oxysteroler och kolesterol i lysosomer och den ömsesidiga balansen mellan de två för att reglera makrofagernas öde. Samtidigt utökade de kolesteroloxidaset CH25H och oxysterol 25-HC från infektionsområdet till tumörimmunterapiområdet.
Slutsats
Kolesterolmetabolism spelar en grundläggande roll för att reglera makrofagpolarisering och funktion vid cancer. Genom att inrikta oss på kolesterolmetabolismen kan vi kanske utnyttja makrofagernas antitumörpotential och utveckla nya terapeutiska strategier för cancerbehandling. Framtida forskning bör fokusera på att belysa de molekylära mekanismerna bakom kolesterolmedierad makrofagpolarisering och utforska den kliniska potentialen hos kolesterolmetabolisminriktade terapier.