Isokinolinhar många intressanta kemiska egenskaper, varav den mest representativa är att den kan utföra många typer av reaktioner. Isokinolin kan också oxideras till kinolinan eller reduceras till 1- eller 2-metyl-kinolin. Isokinolin är också lätt alkaliskt och endast lätt surt. Naturliknande produkter är en klass av alkaloider som ofta finns i växter och djur. De har i allmänhet goda farmakologiska effekter, inklusive lugnande, smärtstillande, antitumöreffekter, antivirala och antibakteriella effekter. Typiska exempel inkluderar morfin, fenotiaziner, kinoliner och liknande. På grund av den farmakologiska aktiviteten hos naturliga produkter har isokinolinföreningar blivit en viktig grund för läkemedelsdesign och syntes. Till exempel är lidokain ett lokalbedövningsmedel som används vid kirurgi, och dess syntes involverar omvandling av isokinolinföreningar. Amoxicillin är ett antibiotikum som används för att behandla bakteriella infektioner, vars nyckelprekursor också är isokinolin. Sammantaget är isokinolin en av de viktiga organiska föreningarna med breda tillämpningar i naturprodukter, farmaceutisk syntes och organisk kemi. Studiet av isokinolin kan inte bara på djupet utforska dess unika kemiska egenskaper, utan förväntas också ge ett visst fördelaktigt appliceringsvärde.
Isokinolin är en mycket använd aromatisk förening, som har ett viktigt värde i medicin och materialapplikation. Därför har dess syntetiska metod väckt stor uppmärksamhet. Den här artikeln kommer att granska alla syntesmetoder för isokinolin, inklusive Pictet-Spengler-syntes, Bischler-Napieralski-syntes, Gattermann-Skita-syntes, Pd-katalyserad CH-funktionalisering, etc.
1. Pictet-Spengler-syntes
Isokinolin är en viktig kvävehaltig heterocyklisk förening med ett brett spektrum av biologiska aktiviteter och farmakologiska effekter. Pictet-Spengler-syntes är en vanlig metod för att syntetisera isokinolin.
Stegen för syntesmetoden Pictet-Spengler:
1. Syntes av amidföreningar. Aromatiska aminer och syraanhydrider kondenseras i ett reaktionslösningsmedel för att generera amidföreningar. Reaktionen kan utföras vid rumstemperatur, och katalysatorn kan vara DCC (1,3-Dicyklohexylkarbodiimid) eller EEDQ (N-aminobutoxicyano), etc.
2. Syntes av aromatiska cyklopropanoner. Den syntetiserade amidföreningen reageras med en annan aromatisk amin under basiska betingelser för att generera en aromatisk cykloacetonmellanprodukt. Allmänna katalysatorer inkluderar subalkaliska oxidanter såsom CuCl2, eller metallbaser såsom NaH.
3. Generering av målprodukten via lätt protonering och cyklisering. Först protoneras den genererade aromatiska cyklopropanon-mellanprodukten lätt under svagt sura betingelser, och sedan utförs cykliseringsreaktionen för att erhålla isokinolinprodukten. En vattenmolekyl kan frigöras under reaktionen, och betingelserna för cyklisering kan använda syror såsom HCl, eller reduktionsmedel såsom pyrofosforsyra.
Reaktionsmekanism:
Reaktionsmekanismen för Pictet-Spengler-syntesen kan delas in i två huvudsteg. I det första steget kondenseras aromatisk amin och syraanhydrid i ett reaktionslösningsmedel för att bilda en amidförening. Mekanismen för denna kondensationsreaktion anses vara en nukleofil additions-elimineringsreaktion. I denna mekanism fungerar det ensamma elektronparet på kväveheteroatomen som en nukleofil attack på anhydridens hydroxylliknande grupp, under vilken en karbonylgrupp överförs till kvävet, producerar en intermediär amid och frigör myrsyra som fungerar som annan del av ättiksyraanhydriden.
Det andra steget, bildningen av den aromatiska cyklopropanonmellanprodukten, är genom enkel kombination av två olika molekyler följt av dekarboxylering. I denna mekanism fungerar aminen i den första molekylen som en nukleofil för att angripa ett karbenkol i ketonen, vilket ger intermediär A, som kan tas bort beroende på förhållandena. Mellanprodukt A utsätts sedan för verkan av en syra eller reduktionsmedel för att producera isokinolinprodukten.
Sammanfattningsvis är Pictet-Spengler-syntesmetoden en viktig kemisk syntesmetod som effektivt kan syntetisera isokinolin. Dess steg är enkla, reaktionsförhållandena är milda, lätta att kontrollera och den erhållna produkten har hög renhet, så den används i stor utsträckning inom området organisk syntes.
2. Bischler-Napieralski-syntes
Bischler-Napieralski-syntesen är en metod för att syntetisera isokinolinföreningar, som använder amider som utgångsmaterial och omvandlar dem till målföreningar genom cyklisering och dehydrering. Syntesmetoden uppfanns först av Bischler och Napieralski 1893 och har använts i stor utsträckning vid framställning av växter och syntetiska droger.
Reaktionsmekanism:
Bischler-Napieralski-reaktionen består av ett syrakatalyserat cykliseringssteg och ett baskatalyserat dehydratiseringssteg. Reaktionsmekanismen kan sammanfattas med följande steg:
(1) Amidmolekylen protoneras under inverkan av en sur katalysator för att generera en mellanprodukt, som är en organisk katjon i vilken N-atomen är positivt laddad. Detta steg kräver en tillräckligt stark sur katalysator, såsom saltsyra eller järnklorid.
(2) En elektrofil attack inträffar mellan N-atomen i mellanprodukten och den intilliggande C-atomen, vilket resulterar i en femledad ringmellanprodukt. Detta steg uppnås genom intramolekylär nukleofil substitution. π-elektronerna i gruppen flyttar till C-atomen i den femledade ringen för att utveckla en ny CC-bindning, och C-atomen i mitten av den femledade ringen är positivt laddad.
(3) Den femledade ringmellanprodukten deprotoneras för att generera en sexledad ringmellanprodukt. Detta steg kräver vanligtvis en viss temperatur och tid för att främja deprotoneringsreaktionen.
(4) Den alkylsubstituerade sexledade ringmellanprodukten genomgår en basförenklad dehydreringsreaktion för att bilda den slutliga isokinolinprodukten och frigöra vattenmolekyler samtidigt.
Generellt sett finns det många syntesmetoder av isokinolin, och olika metoder är lämpliga för olika reaktionsförhållanden. Dessa metoder kan justeras och väljas efter faktiska behov.