Bremelanotid(länk:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/bremelanotide-powder-cas-189691-06-3.html) är ett syntetiskt polypeptidhormon vars struktur liknar leptin, tyrosin och hudmelanin som finns naturligt i människokroppen. Som en ny typ av läkemedel har Bremelanotid en reglerande funktion och används ofta vid behandling av erektil dysfunktion och låg libido. Användningsscenarierna i det dagliga livet blir mer och mer omfattande. Med folks djupgående forskning om honom har människor upptäckt många typer av hans syntesmetoder, som kommer att analyseras en efter en nedan.
1. Syntetiserad från L-tyrosin:
I den ursprungliga syntesmetoden erhölls strukturen av Bremelanotid genom att deformera L-tyrosin. Först omvandlas L-tyrosin till dipeptidyl-L-tyrosin (Boc-Tyr(OCO)2-OH) i närvaro av fluorvätesyra, där Boc representerar succinimidometyl-(t-butoxikarbonyl)-gruppen. Tillsätt sedan bensylalkohol (PhCH2OH), 1-(3-dietylaminopropoxi)-2-(2-metazolyl)etan (EDC) och N-hydroxibutandiol i tetrahydrofuran (THF) reagenser såsom imid (HOBt) kan kombinera dipeptidyl-L-tyrosin med pseudopeptid alanin (Phe-Aib-Aib-Lys(Ac)-Gly-Lys(Ac)-Aib-Leu-NH2) syntetiserades till Bremelanotid.
(1) Omvandling av L-tyrosin till dipeptidyl-L-tyrosin:
Lös först upp L-tyrosin i vatten och tillsätt lämplig mängd fluorvätesyra. Typiskt är koncentrationen av L-tyrosin 1M och mängden fluorvätesyra är 5-10%. Blandningen fick stå vid 0-4 grader i 1 timme och släcktes sedan.
Därefter sattes det erhållna L-tyrosin-fluorvätesyrakomplexet droppvis till tetrahydrofuran. Samtidigt sattes en lämplig mängd reaktionsreagens såsom bensylalkohol, EDC och HOBt till tetrahydrofuran. Efter att ha stått i 2 timmar under omrörning kan dipeptidyl-L-tyrosin (Boc-Tyr(OCO)2-OH) erhållas.
(2) Reaktion av dipeptidyl-L-tyrosin med pseudopeptid alanin:
Lös den erhållna dipeptidyl-L-tyrosinen i N,N-dimetylformamid (DMF) och tillsätt pseudopeptiden alanin. Reaktionsbetingelser inkluderar temperatur, reaktionstid och koncentration av reaktanter etc. Dessa faktorer kommer att påverka utbytet och renheten hos produkten. Vid en koncentration av 225 g/L var förhållandet mellan Boc-Tyr(OCO)2-OH och pseudopeptidalanin 1:30.
Efter omrörning och stående i -N,N-dimetylformamid i 24 timmar, hälldes reaktionslösningen i isvatten och fälldes ut med sur aldehydlösning. Resultatet är slutprodukten av Bremelanotide.
Syntesmetoden har huvudsakligen följande fördelar: hög produktrenhet och enkel produktionsprocess. Men denna metod har också vissa nackdelar, som tidskrävande, höga kostnader och så vidare.
2. Fastfassyntes:
Fastfassyntes är för närvarande en av de mest använda syntetiska metoderna för Bremelanotid, och det är också en viktig syntesmetod inom området för peptidsyntes. I fastfasmetoder byggs polypeptidkedjor genom successiva tillägg av aminosyraenheter. Först modifieras den första aminosyraenheten till en steriskt restriktiv och icke-nedbrytbar N-skyddsgrupp (såsom Fmoc), som sedan fästs till det porösa mediet. Därefter, genom att introducera akrylsyraskyddsgrupp, acyleringsreaktion och andra steg, tillsätts varje aminosyraenhet på det porösa mediet, och en komplett polypeptidkedja konstrueras gradvis. Slutligen, i stegen att ta bort N-skyddande grupp, denitrifiering, etc., kan en Bremelanotid-polypeptidkedja med en specifik sekvens framställas.
Fastfassyntesmetoden har huvudsakligen följande fördelar: hög effektivitet och hög utnyttjandegrad av råvaror. Men denna syntetiska metod har också vissa nackdelar, såsom flera torknings- och tvättsteg krävs i produktionsprocessen, och dessa steg kommer att leda till en försämring av produktens kvalitet.
3. Vätskefassyntes:
Vätskefassyntes är en annan syntesmetod av Bremelanotid, som utförs genom ett flytande reaktionssystem. Huvudstegen i syntesmetoden inkluderar screening av råmaterial, design av läkemedelsmolekyler, val av syntesväg, reaktion, rening och liknande. Jämfört med fastfassyntes kan vätskefassyntesmetoden erhålla Bremelanotid med högre renhet och biologisk aktivitet. I vätskefassyntesmetoden är de vanligaste reaktionsreagensen dihydroxietylmerkaptan (EDT), etoxikarbonyleringsmedel (EEDQ), tioacetylklorid, etc.
Vätskefassyntesmetoden har huvudsakligen följande fördelar: enkel drift och hög produktrenhet. Denna syntesmetod har emellertid också vissa nackdelar, såsom längre syntesperiod och högre kostnad.
4. Fysikalisk-kemisk syntes:
I den fysikalisk-kemiska syntesmetoden syntetiseras Bremelanotid med fysikaliska och kemiska metoder. Denna metod har huvudsakligen två olika tillvägagångssätt: den ena är att realisera syntesen av Bremelanotid genom upprepad operation av fast-vätskefastransformation; den andra är att främja självmontering och polymerisation av polypeptidkedjor genom fysisk och mekanisk kompression, och därigenom syntetisera Bremelanotid.
Reaktionsmekanism:
Syntesen av Bremelanotid sker huvudsakligen genom att omvandla L-tyrosin till L-fenolacylat, sedan syntetisera L-fenolacylatet och pseudopeptiden och slutligen erhålla produkten. Reaktionsmekanismen är som följer:
(1) Omvandling av L-tyrosin till L-fenolacylat:
L-tyrosin reagerar med natriumazid i THF-lösning för att generera L-fenolacylat. Natriumazid omvandlar hydroxylgruppen i tyrosin till en azidgrupp, och sedan kommer sur behandling att omvandla azidgruppen till ett fenoliskt acylat.
(2) L-fenolacylat omvandlas till syraklorid:
L-fenolacylat reagerar med acetylklorid i THF för att producera syraklorid. Fem gånger mängden TBHS är för att absorbera den genererade HCl. Syraklorider är reaktionsmellanprodukter som krävs för efterföljande reaktioner.
(3) Syntes av syraklorid och pseudopeptid:
Den intermediära syrakloriden reagerar med pseudopeptiden i DMF för att generera polypeptidkedjan av Bremelanotid. Vad som händer i detta steg är en anhydridkondensationsreaktion, där HOBt är katalysatorn.
(4) Rening och analys av produkten:
Slutprodukten måste också renas och analyseras för att säkerställa föreningens renhet och kvalitet.
Den fysikalisk-kemiska syntesmetoden har huvudsakligen följande fördelar: enkel operation och kort beredningstid. Denna syntetiska metod har emellertid också vissa nackdelar, såsom låg produktrenhet och otillräcklig produktdiversitet.
Sammanfattningsvis är syntesmetoderna för Bremelanotid mångsidiga och flexibla, och valet beror på många faktorer, såsom reaktionsbetingelser, synteskostnad och reaktionstid, etc. Oavsett vilken metod som används är stabila reaktionsförhållanden och högrena produkter nycklarna till den framgångsrika syntesen av Bremelanotid.